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Effects of Histamine on Delayed Apoptosis Induced by Antiinflammatory Mediators in Human Neutrophils : 호중구에서 항염증 매개 물질에 의한 세포사멸 지연에 대한 히스타민의 영향에 대한 연구 원문보기

  • 저자

    허준

  • 학위수여기관

    The Graduate School of Dong-A University

  • 학위구분

    국내박사

  • 학과

    Medicine

  • 지도교수

  • 발행년도

    2002

  • 총페이지

    v, 33p.

  • 키워드

    호중구 세포사멸 항염증 히스타민;

  • 언어

    eng

  • 원문 URL

    http://www.riss.kr/link?id=T10067434&outLink=K  

  • 초록

    호중구에서는 히스타민의 수용체가 발현되어 있으며 호중구의 여러 기능은 히스타민에 의하여 조절을 받는다. 본 논문에서는 호중구의 세포사멸이 히스타민에 의하여 어떠한 영향을 받는가를 조사하였다 호중구는 배양 상태에서 24시간 내 50% 이상이 자연세포사멸을 하였고 10 mM의 고농도 히스타민을 투여하였을 때 세포사멸이 더욱 증가하였다. Lipopolysaccharide (LPS), granulocyte macrophage-colony stimulating factor, dibutyryl-cAMP, 및 interleun-8과 같은 항염증 매개물질이나 덱사메타손이 들어 있는 배양액에 10 mM의 히스타민을 투여하였을 때도 세포사멸의 정도는 80% 이상 증가하였다. 히스타민의 세포사결 촉진 효과는 히스타민 수용체인 H1의 길항제인 pyrilamine과 H2 수용체 길항체인 ranitidine에 의하여 부분적으로 봉쇄되었으나 이 두 약물을 동시에 투여하였을 때 완전히 봉쇄되었다. 항산화 약물 들 중에서는 NADPH-oxidase활성의 억제제인 diphenylene iodinimum에 의하여 히스타민의 효과는 억제되었다. Western blot실험에서 LPS는 procaspase-3의 분해를 억제하였는데 히스타민은 이들 단백질의 분해를 증가시켰다. Caspase 억제제인 z-Val-Ala-Asp-fluoromethylketone는 히스타민에 의한 세포사멸의 증가를 억제하였다. 여러 가지 단백질 인산화 효소 억제제를 히스타민과 함께 처리하였을 때 protein kinase C (PKC)-α 억제제인 Go6976는 히스타민의 효과를 억제하였으며 p38 mitogen activated protein kinase 억제제인 SB203580은 10 μM 농도에서 부분적으로 억제효과를 나타내었다. 그러나, PKC-δ 억제제인 rottlerin은 억제효과를 나타내지 못하였다. 이들 결과는 염증 및 알러지 반응이 일어나는 조직에서의 고농도 히스타민은 호중구의 자연 세포사멸 뿐만 아니라 염증매개 물질에 의한 호중구의 세포사멸의 지연도 조절한다는 것을 제시하며 그 반응은 caspase와 PKC-α를 통하여 일어난다는 것을 보여주고 있다.


    It has been demonstrated that histamine receptors are expressed on neutrophils and therefore histamine is likely to modulate the function of neutrophils. It was examined whether histamine modulates survival of neutrophils. Neutrophils rapidly undergo spontaneous apoptosis upon in vitro culture. High concentrations of histamine alone accelerate apoptosis. The percentage of apoptotic neuophils was also markedly augmented after cultured with 10 mM histamine even in the presence of anti-inflammatory mediators such as lipopolysaccharide, granulocyte macrophage-colony stimulating factor, dibutyryl-cAMP, and dexamethasone. The histamine-induced apoptosis was antagonized, using Pyrilamine, a H1 receptor antagonist and ranitidine, a selective H2 receptor antagonist. Diphenylene iodonium, an inhibitor of NADPH-oxidase which produces superoxide anion, significantly blocked the effect of histamine on neutrophil apoptosis. The induction of apoptosis by histamine was significantly inhibited by addition of z-Val-Ala-Asp-fluoromethylketone, a pancaspase inhibitor. Histamine-treated cell lysates showed protoelytic activation of procaspase-3 as determined by immunobloting analysis. A protein kinase C (PKC)- α inhibitor, Go6976 (100 nM), could almost but p38 mitogen activated protein kinase inhibitor, SB203580 (10 μM) partially block histamine-induced apoptosis. However, a PKC-δ inhibitor, rottlerin failed to block the effect of histamine. These results suggest that high concentrations of histamine in local inflammatory and allergic lesions induce apoptosis and that histamine-induced apoptosis is mediated by caspase activation and PKC- α signaling.


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