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비페닐디메칠디카르복실레이트 연질캡슐의 설계 및 생물약제학적 평가 원문보기
Design and Biopharmaceutic Evaluation of Biphenyldimethyldicarboxylate Soft Capsules

  • 저자

    조은숙

  • 학위수여기관

    同德女子大學校 大學院

  • 학위구분

    국내박사

  • 학과

    약학과 분석 및 약제학 전공

  • 지도교수

  • 발행년도

    2003

  • 총페이지

    xi, 79p.

  • 키워드

    비페닐디메칠디카르복실레이트 연질캡슐 생물약제학적;

  • 언어

    kor

  • 원문 URL

    http://www.riss.kr/link?id=T10070277&outLink=K  

  • 초록

    Biphenyldimethyldicarboxylate (DDB)는 만성간염의 치료에 사용되는 난용성 약물로서 정제를 경구 투여하였을 때 20∼30%의 낮은 생체이용률을 나타낸다고 보고되었다. 본 연구에서는 시판 정제의 투여량인 1정 당 25mg에 비해 낮은 투여량인 3mg으로도 기존 정제보다 높은 생체이용률을 나타내는 액상 조성물의 연질캡슐제를 설계하고자 하였다. DDB의 용해도를 증가시킬 수 있는 여러 용제들과 침전방지제를 검토하여 몇 가지 조성물을 만들고 이들의 십이지장 점막 투과 및 용출률을 시판 제제와 비교하였으며 냉장보관시의 침전형성 및 고온 보존시의 안정성을 검토한 다음 최적의 액상 조성물을 선정하고 이를 충전한 연질캡슐제와 기존 시판 정제를 사람에게 경구 투여하여 생체이용률을 비교하였다. DDB는 유층으로의 분배가 큰 약물이었으며, 37℃에서 DDB의 물에 대한 용해도는 2.5±0.3 ㎍/mL로 거의 녹지 않는 약물임을 확인하였다. 연질캡슐화에 적합한 용제를 검토하기 위해 사용한 단일용제에서 DDB의 용해도는 PEG 400>DGME>CCMG>PGMC>methanol>LMG>MCT>GML>PGML>PG (>pH 7.4 등장인산완충액 ≒ 0.9% 생리식염수 ≒ 물)의 순으로 감소하였다. 공용 제 중 DDB의 용해도는 DGME 및 PEG 400를 각각 동량으로 섞은 비율에서 가장 높은 용해도 (25℃에서 11.36㎎/mL)를 나타내었다. 또한 침전억제를 목적으로 사용한 copolyvidone은 1%의 농도에서 DDB의 용해도를 약간 상승시키는 정도이었으나 냉장보관시의 침전 형성을 현저하게 억제하였다. 위의 결과들을 토대로 만들어진 DDB 3㎎+PEG 400 250㎎+DGME 192.5㎎+ copolyvidone 4.5㎎로 구성된 액상 조성물 (FN-4)은 DDB에 대한 용해성, 투과 및 안정성이 우수하였으며, 냉장보관시 1년 이상 침전이 형성되지 않았다. 또한 이 조성물 (DDB로서 3㎎)로부터의 용출속도는 시판 DDB 정제 (25㎎)에 비해 빨랐고 용출량도 많았다. 또 이 액상 조성물을 충전한 연질캡슐 8개를 한꺼번에 넣어 용출시험을 하였을 때 1시간 이내에 과포화 상태에 도달하여 이후 용해량이 서서히 감소하였으나 시판 정제 및 다른 연질캡슐에 비해서는 DDB의 용해량이 현저히 높게 유지되었다. 이 연질캡슐제 (3㎎) 8 unit을 사람에게 경구 투여하였을 때 0.75±0.11 시간대에 178.79±68.58ng/mL의 C_(max)를 나타내었으며 시판 닛셀 정 (25㎎)에 비해 높은 C_(max) 값을 나타내었다 (C_(max) : 44.60±10.68ng/mL, T_(max) : 3.0±0.63 hrs). 또한 AUC는 본 연구의 연질캡슐이 592.09±68.87ng · hr/mL, 시판 닛셀 정이 238.76±70.13ng · hr/mL이었다. 투여량을 고려한 상대적 생체이용률은 닛셀 정의 23.3배, 비교로 검토한 연질캡슐제 (FN-5)의 3,4배를 나타내었다. 이상의 주요 연구 결과를 통해 본 연구에서 개발된 저용량 DDD 연질캡슐 (3㎎)은 기존 시판 닛셀 정 (25㎎)이나 다른 액상 처방의 연질캡슐제에 비해 높은 생체이용률을 나타내는 우수한 제제라고 사료된다.


    Biphenyldimethyldicarboxylate (DDB) has been used for the treatment of chronic hepatitis as tablet or soft capsule. But its poor solublity in water and limited dissolution caused low bioavailability (20 ∼ 30%) after oral administration of DDB tablet. The purpose of this study is to develop a new DDB soft capsule of low dose (3㎎) showing enhanced bioavailability compared to marketed tablet (25㎎). Various solvents for enhancing solubility of DDB and precipitation inhibitors were examined. Based upon these studies, some composite solutions were formulated and permeation studies of these formulations were performed using rabbit duodenal mucosa. Precipitation formation of DDB from non-aqueous composite solutions was observed at 4℃ and stability test was performed. From these studies, an optimized formulation was selected and filled into soft capsules. Dissolution rate was compared with those of commercially available DDB preparations using one and eight dose units, and its bioavailability was compared with that of tablet formulation on market or other soft capsule after oral administration of eight-unit strength to six healthy volunteers. Plasma samples were analyzed by a validated HPLC with UV detection at 278 nm. From plasma concentration, pharmacokinetic parameters were calculated and compared. DDB has high partition coefficients and solubility of DDB in water was 2.5±0.3㎍/mL at 37℃. The solubility of DDB decreased in the rank order of PEG 400>DGME>CCMG> PGMC>methanol>LMG>MCT>GML>PGML>PG (>pH 7.4 isotonic phosphate buffer ≒ 0.9 % saline ≒ water) and the cosolvent composed of DGME 250㎎ and PEG 400 250 mg showed the highest solubility (11.36㎎/mL at 25℃). Addition of copolyvidone (1%) to solution forrmulation enhanced the solubility of DDB or did not affect the solubility of DDB adversely, but inhibited the formation of precipitates during storage at 4℃. Based upon these results, some composite solutions for DDB soft capsule were made. Among the formulations, DDB-copolyvidone-polyethylene glycol (PEG) 400- diethylene glycol monoethyl ether (DGME) system (DDB : PEG 400 : DGME : copolyvidone = 1 : 83.3 : 64.3 : 1.7 w/w/w/w) revealed good solvency, permeation and stability, and did not form any precipitates at 4℃ over one year. Dissolution rate and the total amount of DDB dissolved from this formulation (3mg) was rapid and high, when compared to marketed DDB tablets (25㎎). Higher doses (8 units) resulted in supersaturation within one hour of disssolution and dissolved amounts were reduced with time. But this formulation maintained supersaturation for a longer time compared to marketed DDB tablets and other soft capsules. This system (3㎎) showed higher C_(max) levels (178.79±68.58ng/mL) at 0.75±0.11 hrs than marketed DDB tablets (25㎎) (C_(max) : 44.60±10.68ng/mL, T_(max) : 3.0±0.63 hrs) after oral administration of eight-unit strength to 6 healthy male volunteers. The AUC calculated from time zero to 12 hr following oral administration of eight-unit strength of this system and marketed DDB tablets were 592.09±68.87 and 238.76±70.13ng · hr/mL, respectively. The relative bioavaliability of this DDB soft capsules (3㎎ as DDB) containing non-aqueous vehicles and copolyvidone is 23.3 times higher than commercially available tablets (25㎎ as DDB) and 3.4 times higher than other experimental soft capsules (3㎎ as DDB), suggesting that this new DDB soft gelatin capsules showing higher bioavailability compared to commercially avaliable tablets can be used for clinical application.


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