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학위논문 상세정보

Ⅰ. GSK3β Inhibitor 개발을 위한 구조기반 가상 검색 연구Ⅱ. Carbapenem계 화합물에 대한 구조 활성 관계 연구 원문보기

  • 저자

    이연주

  • 학위수여기관

    고려대학교 대학원

  • 학위구분

    국내석사

  • 학과

    화학과

  • 지도교수

  • 발행년도

    2004

  • 총페이지

    ⅲ, 109p.

  • 키워드

    화합물 가상복합체 항생제;

  • 언어

    kor

  • 원문 URL

    http://www.riss.kr/link?id=T10071272&outLink=K  

  • 초록

    본 연구는 Alzheimer's Disease 발병에 관여하는 Glycogen Synthase Kinase 3β에 대해 docking studies를 통한 가상 검색을 수행하여 GSK-3β를 저해 할 수 있는 새로운 선도 화합물 개발에 초점을 맞추고 있다. 우선 연구 시작 당시 GSK3β의 X-ray 구조는 알려져 있었지만 ligand와의 complex 구조가 없었기 때문에 GSK3β의 알려져 있는 inhibitor가 결합된 kinase family인 CDK2 complex의 생물학적 정보 및 구조정보를 이용하였으며, 이를 통해 가상적인 GSK3β와 ATP와의 complex 구조를 임의로 만들어 docking study를 수행하는데 있어 reference 구조로 사용하였다. Docking studies는 Tripos사의 Sybyl program 6.9version 중 FlexX 라는 program을 이용하여 이루어졌고, screening에는 KIST 고유화합물 DB 외에도 3가지(Kinase DB, Maybridge2001 DB, Leadquest DB) 상업용 database를 이용하였다. 우선 Lipinski's rule에 따라 약으로써 적합한 조건을 가진 화합물을 1차적으로 걸러낸 후 위의 작업을 수행하였지만 많은 화합물을 효율적으로 filtering 하기 위해 신뢰할 만한 기준으로 score를 선택하여 그 기준에 따라 결과를 정리 하고자 하였다. FlexX에서 제공하는 PMF, CHEM, D, G 그리고 Consensus Score에 대해 GSK3β에 대한 활성이 보고 되어 있는 화합물을 가지고 어떤 scoring function이 적합한 지를 알아보기 위해 validation 과정을 수행하였고, 그 결과 본 연구를 위해서는 PMFScore가 가장 실제 활성을 잘 예측하는 것으로 나타났다. 따라서 이를 따라 분석한 결과를 통해 최종적으로 뽑힌 화합물에 대해 GSK3β에 대한 저해효과(IC_(50))를 수행, 7μM 외 3개의 10단위 μM 선도 물질을 찾을 수 있었다. 이들은 계속 더 나은 활성을 갖을 수 있도록 화합물을 구조 최적화 하여 합성 중이며 좋은 약효를 갖는 화합물로 거듭날 것으로 기대된다.


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