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Synthesis and Biological Evaluation of Novel T-Type Ca2^+ Channel Blockers 원문보기

  • 저자

    정희경

  • 학위수여기관

    고려대학교 대학원

  • 학위구분

    국내석사

  • 학과

    화학과

  • 지도교수

  • 발행년도

    2004

  • 총페이지

    ⅲ, 177p.

  • 키워드

    Biological Evaluation Channel Blockers 화합물;

  • 언어

    kor

  • 원문 URL

    http://www.riss.kr/link?id=T10074219&outLink=K  

  • 초록

    1960년대부터 여러 가지 Ca^(2+) channel blocker들은 고혈압, 협심증, 신경질환, 간질 등의 치료를 위한 약물로 사용되어 왔지만, 이들은 대부분 L-type Ca^(2+) channel에 우세하게 생리활성을 나타내는 물질들이었고, 근육의 과잉 수축, 신경호르몬 과다 분비 등의 부작용을 나타냈다. 부작용의 감소와 약효의 증대를 위해 점차 T-type에 선택적으로 활성을 나타내는 blocker를 찾기 위한 연구가 진행되기 시작하였으며, 1997년에 T-type Ca^(2+) channel blocker로서는 처음으로 Mibefradil이라는 물질이 시판되었다. 하지만 이 또한 다른 약물들과의 drug-drug interaction을 나타냄으로서 회수되기에 이르렀다. 그래서 기존의 T-type Ca^(2+) channel blocker들과는 다른 구조를 가지면서 T-type에 선택적으로 높은 활성을 나타내는 물질의 개발이 필요하게 되었다. 따라서 본 연구에서는 고혈압, 간질, 통증을 치료할 수 있는 T-type Ca^(2+) channel blocker를 개발하기 위하여 페닐피페라지닐알킬이소옥사졸 유도체라는 새로운 기본 골격을 설계하였고, 환원적 아민화 반응을 활용한 평행 용액상 조합화합 합성법을 이용하여 총 600개의 라이브러리를 확보하였다. 라이브러리의 합성은 먼저 가브리엘 합성과 1,3-쌍극자 고리화 첨가반응을 통하여 building blocks를 합성하였고, 이들을 이용한 두 차례의 환원적 아민화 반응을 통해 이루어졌다. 구축된 라이브러리 화합물들의 T-type Ca^(2+) channel에 대한 저해 활성(inhibitory activity)을 측정하기 위하여 in vitro 시험을 수행하였다. 그 중 양쪽 페닐기에 모두 -CF_(3)가 치환되어있는 KKHB1205103 화합물이 1.02 μM의 IC_(50) 값을 나타내며 가장 뛰어난 활성을 보였고, 대체로 피페라지닐페닐기(R¹)에는 -CF_(3)나 -Me 같은 hydrophobic group이 치환되었을 때, 이소옥사졸릴페닐기(R²)에는 hydrogen bonding acceptor로서 -OMe, -CF_(3), -NO_(2)가 치환되었을 때에 높은 활성을 나타냈다. 그리고 중앙에 위치한 아민(R³)은 3차보다는 2차일 때, 알킬 사슬의 탄소 수는 3개보다는 2개일 때 좋은 활성을 나타낸다는 결과를 보여주었다.


    Calcium is essential for life and is the most common signal transduction element in cells. But the rise of concentration of Ca^(2+) in cells is directly connected to cell death or damage and this is the major causative factor in the progressive and delayed death of nerve cells that occurs in cerebral injury and cerebrovascular diseases. So Ca^(2+) channel blockers have the potential of drug. Most of these Ca^(2+) channel blockers interacts predominantly or exclusively with the L-type calcium channel. However, these drugs to some extent feature unwanted effects such as negative inotropism, atrioventricular blockade or neurohormonal activation. Mibefradil, the first marketed selective T-type Ca^(2+) channel blocker, was finally withdrawn due to its pharmacokinetic interactions with other drugs (antihistamines such as astemizole). So there is an urgent need for the development of selective T-type Ca^(2+) channel blockers, which are structurally distinct from existing compounds. To serve this purpose, We designed a new piperazinylalkylisoxazole scaffold and developed a small molecule library of containing about 600 compounds. The synthetic strategy for obtaining a series of piperazinylalkylisoxazoles was adopted from the solution phase combinatorial synthesis by the reductive amination. The biological activities of the generated phenylpiperazinylalkylisoxazole analogues were evaluated in vitro for the inhibition of T-type Ca^(2+) current. Several ligands were identified to possess high inhibitory activity agaist the T-type Ca^(2+) channel. The compound with a trifluoromethyl group substituents at C3-position of phenyl group and C2-position of phenyl group showed the highest inhibitory activity with IC_(50) value of 1.02 μM comparable to mibefradil.


 활용도 분석

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