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Synthesis of Kinase Inhibitors against Solid Cancers 원문보기

  • 초록

    암은 아직까지 정복되지 않은 질병 중의 하나이고 매년 암으로 인한 사망자 수가 늘어나고 있다. 우리나라 역시 서구화된 식습관과 많은 스트레스 그리고 심각한 대기오염 등의 문제로 인하여 대장암, 폐암, 갑상선암, 위암 등 고형암 발생률이 매년 증가하고 있으며, 그 환자수 역시 증가하고 있다. 이러한 증가에도 불구하고 암환자는 대부분 수술을 통하여 질병을 해결하고자 한다. 본 연구는 이러한 암환자들의 편의성 및 비수술적 방법으로 질병을 해결하고자 경구용 항암제에 대한 연구를 진행하였으며 다음과 같은 결과를 얻을 수 있었다. Raf 카이네이즈는 피부암에서 많이 발생된다고 보고되었다. 그러나 대장암에서도 Raf 단백질의 아미노산 서열에서 600번 발린 (valine)이 글루탐산 (glutamic acid)으로 변이된 돌연변이성 카이네이즈가 15~20%로 발견되었고, RAS가 돌연변이가 된 경우는 50~60%가 발견되었다. 이러한 이유로 BrafV600E와 RAS를 동시에 억제할 수 있는 멀티 카이네이즈 억제제 (kinase inhibitor)를 개발하고자 하였다. 소라페닙 (sorafenib)과 베무라페닙 (vemurafenib)의 구조를 토대로 화합물을 디자인하였고 컴퓨터를 이용한 모델링을 사용하여 화합물의 3차원적 구조를 예측하여 화합물이 단백질과의 결합, 친수성 또는 소수성인 치환기와 단백질과의 관계에 대하여 분석하였다. 이를 바탕으로 유레아 (urea) 결합사슬 (linker)을 가지고 카이네이즈 활성이 우수한 화합물을 합성하였다. 그러나 유레아 (urea) 화합물은 동물실험에서 체내로 거의 흡수가 되지 않아서 혈중 약물의 농도가 매우 낮았다. 이러한 문제를 극복하기 위하여 유레아 결합사슬 보다 용해도 또는 화합물의 물성을 개선 시킬 수 있는 아마이드 형태로 변형하여 합성하였다. 아마이드는 유레아 형태보다 화합물의 체내 흡수율이 미약하게 증가하였으나 우수한 정도는 아니었다. 그러나 화합물의 소수성 성격을 지닌 R3위치에 플루오린을 도입하여 아마이드 형태의 화합물의 체내 흡수율을 비약적으로 높였다. 이러한 플루오린 작용기를 유레아 화합물에도 적용하였으나 유레아 화합물에서는 체내흡수율이 아마이드 보다 매우 적게 나타났다. 체내흡수율이 좋은 아마이드 화합물을 이용하여 이종이식한 동물실험에서 대조약으로 사용된 CPT11보다 우수한 항암활성을 지니면서 경구제로 개발이 가능한 화합물을 합성하였다. 두번째로, 스트레스에 의하여 증가되고 암세포가 증가함에 따라서 인체내에 생성되는 양이 약 2배정도 증가한다고 보고 되어진 열충격단백질 (HSP90)의 억제제에 대하여 연구하였다. 이는 우선 선도물질인 세레넥스사 (Serenex) 화합물을 변형하여 화합물이 가지고 있는 단점을 극복하고자 하였다. 세레넥스사 화합물의 경우 약물의 투여 후 간에서의 대사안정성이 매우 낮기 (약 50%) 때문에 약효가 낮게 나타나는 단점을 지녔다. 이러한 단점을 극복하고자 세레넥스사 화합물의 핵심모핵은 변형하지 않고 R1과 R2부분을 변형하여 카이네이즈 IC50와 세포 GI50를 향상시키고, 가장 우선적으로는 대사안정성을 증가시키고자 하였다. R1에 사이클로프로페인 (cyclopropane) 치환기를 도입하고, R2에 피페리딘 (piperidine) 유도체를 도입한 결과 대사안정성과 카이네이즈 IC50 그리고 세포 GI50가 증가한 화합물을 합성하였다. 이러한 화합물 2종에 대하여 폐암세포를 이종이식한 마우스에서 약효평가를 실시하였으며, 폐암치료에 기준으로 사용되는 파클리탁셀 (paclitaxel)과 비교한 결과 동등이상의 약효를 나타내었다. 그러나 이후 약효평가를 실시한 마우스를 부검한 결과 간에서 심각한 독성이 발견되었다. 추후 이러한 독성의 문제를 화합물의 구조 또는 치환기의 종류를 변경하여 해결하면 경구 가능한 폐암치료제의 개발이 가능할 것이다.


    Cancer is one of the few diseases that has not yet been conquered by technology and the number of people dying out of cancer increase yearly. Korea is also suffering from the increasing cancer rate, especially solid cancers, due to westernized foods, stresses and the severe air pollution. The most frequent cancers include lung, stomach, thyroid and colorectal cancer. Along with many possible treatments many of cancer patients preferably choose to be cured by surgeries. To improve the convenience of patients, our lab has been devoted to find effective oral anticancer drugs and managed to obtain promising results. Majority of skin cancer patients is caused from the mutation of either Ras kinase or RAS kinase. The skin cancer caused from the mutation of 600 valine of normal protein in Ras kinase was around 15~20%, and from the mutation of Ras is reported to be around 50~60%. A chemical compound was designed out of sorafenib and vemurafenib structure. The 3D structure of the chemical compound was predicted through computational modeling and the bonding and hydrophobic/hydrophilic interactions of the chemical compound with the protein were investigated. From this data, an active compound that possesses urea linker was synthesized. This active compound, however, was hardly absorbed into the body during the animal studies. To solve this problem, urea linker was replaced with an amide form, hoping this would improve the solubility and chemical properties. The amide form of compound showed better absorption, but only slightly. But the introduction of fluorine at hydrophobic R3 position has dramatically increased absorption rate. Such kind of fluorine substituent was also applied to urea compounds but showed poor absorption rate compared to amide. Heteroplastid animal studies using amide compound showed outstanding anticancer activity and indicated the potential of being oral anticancer drug. Secondly, the inhibitor of a particular protein, HSP90, which is known as to be doubly produced to stress and expansion of cancer cell, was studied. It was approached by modifying the precursor, serenex, in order to outcome the inherent weakness of low efficacy resulted from poor (~50%) metabolic stability. While only R1 and R2 position were modified, the rest of core structure was preserved to improve kinase IC50 and cell GI50 and more importantly to improve metabolic stability. After introducing cyclopropane substituent and piperidine derivatives to R1 and R2 respectively, a compound that features improved metabolic stability, kinase IC50 and cell GI50 was synthesized. Efficacy was tested with lung cancer heteroplastid mouse using H- 069 and showed equal or better result compared to paclitaxel which is used as standard lung cancer drug. However, a severe toxicity was observed after autopsy of the tested mice. After solving this toxicity problem through structure or steric profile modification, oral lung cancer drugs can potentially be developed.


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