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Matrix metalloproteinase 발현조절을 통하여 간암세포의 이동과 전이를 억제하는 소라페닙의 기전에 관한 연구 원문보기
Sorafenib inhibits migration and invasion of human hepatocellular carcinoma cells by suppressing matrix metalloproteinase expression

  • 초록

    Matrix metalloproteinase 발현조절을 통하여 간암세포의 이동과 전이를 억제하는 소라페닙의 기전에 관한 연구 간세포암(Hepatocellular carcinoma) 은 높은 전이성으로 인하여 사망률이 높은 치명적인 병변이다. 현재 소라페닙(sorafenib)은 진행성 간세포암의 예후를 향상시킬 수 있는 유일한 약물로 전세계적으로 인정받고 있으나 epithelial?mesenchymal transition (EMT)과정과 간섬유화 과정에 미치는 영향에 관해서는 알려진 바가 없다. 간세포암의 이동과 전이에 나타나는 EMT와 matrix metalloproteinases (MMPs) 활성에 미치는 소라페닙의 효과와 그에 관련된 신호전달체계를 알아보고자 하였다. 이를 위하여 간세포암종인 HepG2 cells를 배양한 후 hepatocyte growth factor (HGF) 투여로 종양증식을 유도한 뒤 EMT의 phenotype인 E-cadherin과 N-cadherin의 변화를 western blotting 방법으로 관찰하고 MMP 단백질의 발현을 조사하였다. Scratch cell migration assay 및 Matrigel invasion assay를 이용하여 세포의 이동과 전이를 측정하였으며 면역염색을 시행하였다. 소라페닙은 HGF로 유발된 EMT를 억제하는 cadherin switch현상을 나타내었으며 세포의 이동과 침습을 억제하였다. 소라페닙 48시간 처리군에서 MMP2, 3, 7, 9의 단백질 발현이 현저히 억제됨을 관찰하였는데 이는소라페닙에 의한 MMP의 활성저해가 세포의 이동과 침습을 억제하는데 기여하고 있음을 시사한다. 이를 확인하기 위하여 MMP 2와 9의 antibodies, MMP inhibitor (GM6001)와 gelatinase inhibitor (SB-3CT)를 처리한 결과, HGF로 유발된 EMT와 세포의 이동과 침습을 현저히 억제함을 관찰하였다. 또한 소라페닙과 MMP의 활성저해가 HGF로 유발된 c-Met과 MEK/ERK 전달체계를 억제하였다. 본 실험은 소라페닙이 MMP의 활성을 저해하여 HGF로 유발된 종양의 전이를 억제하는데 매우 효과적임을 관찰하였다. 소라페닙은 MMP 활성저해와 함께 MEK/ERK 전달체계를 억제하여 간암세포의 전이과정을 억제하며 간섬유화 치료에도 효과적임을 시사하고 있다.


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