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캡사이신으로 유도된 항비만과 항전이 효과의 분자기작 : The molecular mechanism of capsaicin-induced anti-obesity and anti-metastasis effects 원문보기

  • 저자

    이공락

  • 학위수여기관

    울산대학교

  • 학위구분

    국내박사

  • 학과

    의학과 의과학전공

  • 지도교수

    한인섭,박능화

  • 발행년도

    2014

  • 총페이지

    64

  • 키워드

    capsaicin MMP-9 AMPK adiponectin NF-κB p65 SIRT1;

  • 언어

    eng

  • 원문 URL

    http://www.riss.kr/link?id=T13540484&outLink=K  

  • 초록

    캡사이신은 고추의 매운맛을 내는 성분으로 전 세계적에서 가장 일반적이고 빈번하게 사용되고 있다. 캡사이신의 국소적인 적용은 임상에서 다양한 신경병증성 질환들인 군발성두통과 당뇨병증성 신경통 그리고 류마티스관절염의 치료를 위해 즐겨 사용되어왔다. 게다가 그 성분은 세포자가사멸의 유도와 신생혈관생성의 억제를 통해서 악성종양세포들의 성장을 우선적으로 억제한다는 것이 보고 되어졌다. 비록 캡사이신의 다양한 작용연구들이 실행 되어졌지만 항비만과 항전이 효과의 분자기작은 명확하지 않게 남아있다. 제1장에서 우리 캡사이신의 복부적용이 내장비만의 방지효과가 있는지를 실험하기 위해 쥐의 고지방식이 모델을 사용하였다. 더하여 우리는 사람에서 캡사이신에 의한 내장지방의 변화를 연구하였다. 처음 쥐의 고지방식이 모델에서 캡사이신(0.075%)의 복부적용이 체중과 내장지방을 상당히 감소시켰다는 것을 관찰했다. 고지방식이를 한 쥐의 내장지방조직과 정소지방조직에서 지방세포는 캡사이신 크림을 발라준 것이 현저하게 더 작았다. 캡사이신 처리는 또한 혈중의 글루코스와 총 콜레스테롤 그리고 중성지방 수치도 낮추었다. 그리고 Immunoblot과 RT-PCR은 아디포넥틴과 다른 아디포카인(PPAR-α, γ, visfatin, adipsin)들의 발현이 증가되었지만TNF-α와 IL-6의 발현은 감소되어 있는 것으로 나타났다. 더욱이 캡사이신 처리는 간에서도 중성지방, 총 콜레스테롤, 유리지방산, AST, ALT 수치들이 상당히 감소되었다. 그리고 아디포넥틴과 인산화된 AMPK로 한 면역조직화학염색은 캡사이신을 처리한 쥐에 비해 처리하지 않은 쥐의 간조직에서 확연히 적게 나타났다. 우리의 결과들은 캡사이신의 복부적용은 내장비만, 간지방증과 염증의 감소와 인슐린 민감성의 증가라는 측면으로 지방세포의 기능이 변한다는 것을 제안한다. 제2장에서 우리는 담관암 세포주인 HuCCT1세포에서 캡사이신으로 유도된 항세포이동과 항세포침투 효과의 분자기작을 조사했다. 세포이동, 세포침투, MMP-9의 젤라틴자이모그라피 실험들은 캡사이신 처리시 상당히 억제한다는 것을 보였다. 우리는 더하여 Immunoblot과 RT-PCR에서 PMA로 유도된 MMP-9과 MMP-2의 발현이 캡사이신 처리시 감소되었지만 TIMP-1과 TIMP-2의 발현은 변화가 없었다. 흥미롭게도 캡사이신은 세포 내에서 AMPK를 활성화함으로써 NAD+ 의 축적을 증가시켰다. 그리고 세포의핵에서 SIRT1의 활성을 증진시켰다. 추가적으로 캡사이신은 SIRT1의 활성화를 통해서 NF-κB p65의 탈아세틸화에 의해서 NF-κB 활성을 억제했다. 우리의 결과들은 캡사이신이 AMPK-NAD+-SIRT1으로 이어지는 신호전달을 통해서 MMP-9의 전사인자인 NF-κB를 억제함으로써 MMP-9을 억제하여 담관암세포의 전이를 억제하는 것에 기여한다는 것을 제안한다. 제1장과 제2장을 종합해보면 이들 결과들은 항비만과 담관암의 항전이를 위해 캡사이신이 잠재적인 사용 가능성을 제안하는 것일지도 모른다.


    Capsaicin (trans-8-methyl-N-vanillyl-6-nonenamide) is the main active ingredient and spicy component of hot chili peppers (genus Capsicum), which are among the most commonly and frequently used spices worldwide. The topical application of capsaicin has been used in clinical practice for the treatment of various neuropathic conditions, including cluster headaches, diabetic neuropathy, and rheumatoid arthritis. Moreover, the compound was reported to preferentially repress the growth of transformed cells of malignant via induction of apoptosis and the inhibition of angiogenesis. Although various bioactivity studies of capsaicin have been performed, the molecular mechanisms by which capsaicin affects the anti-obesity and the anti-metastasis remain unclear. In Chapter Ⅰ, we used an in vivo mouse model fed a high-fat diet (HFD) to examine the effect of topically applied capsaicin as a treatment for preventing visceral obesity. In addition, we studied alteration of visceral fat by capsaicin in human. We first observed that topical application of 0.075% capsaicin to male mice fed a high-fat diet significantly reduced weight gain and visceral fat. Fat cells were markedly smaller in the mesenteric and epididymal adipose tissues of mice treated with capsaicin cream. The capsaicin treatment also lowered serum levels of fasting glucose, total cholesterol, and triglycerides. Immunoblot analysis and RT-PCR revealed increased expression of adiponectin and other adipokines including peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)α, PPARγ, visfatin, and adipsin, but reduced expression of tumor necrosis factor-α and IL-6. Futhermore, capsaicin significantly reduced HFD-induced increases in hepatic triglyceride (TG), total cholesterol, free fatty acid, AST and ALT levels in liver. Immunohistochemistry for adiponectin and p-AMPK less pronounced in endothelial cells of liver sinusoids in mice with HFD compared with capsaicin treated HFD. Our results suggest that topical application of capsaicin alters adipocyte function in such a way as to reduce visceral obesity, hepatic steatosis and inflammation, and increase insulin sensitivity. In Chapter Ⅱ, we investigated the molecular mechanism of capsaicin-induced anti-migration and anti-invasion effects on a cholangiocarcinoma cell line, HuCCT1 cells. The results of invasion, migration and gelatin zymography assay showed that the treatment of capsaicin significantly suppressed tumor migration and invasion. We further found that capsaicin reduced the PMA-induced expression of MMP-9 and MMP-2 but did not alter TIMP-1 and TIMP-2 levels in immunoblot and RT-qPCR analyses. Interestingly, capsaicin elevated the accumulation of NAD+ by AMPK activation in intracellular and enhanced SIRT1 activity in nucleus. In addition, capsaicin inhibited NF-κB activity by the deacetylation of the p65 subunit of NF-κB through SIRT1 activation. Our results suggest that capsaicin suppressed PMA-induced up-regulation of MMP-9 by inhibition of the MMP-9 transcription factor NF-κB through AMPK-NAD+-SIRT1 signaling cascade, and contributes to inhibiting cholangiocarcinoma cell metastasis. Taken together, these results may suggest that a potential use of capsaicin for anti-obesity and anti-metastsis of cholangiocarcinoma.


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