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비스테로이드성 항염증제와 효소 억제제에 의한 사람 중성구 Elastase의 활성도 억제 및 분자약리학적 기전
Inhibition of Human Neutrophil Elastase by NSAIDs and Inhibitors, and Molecular Pharmacological Mechanism of the Inhibition

강구일    (고신대학교 의과대학 약리학교실   ); 김우미    (고신대학교 의과대학 약리학교실   ); 홍인식    (고신대학교 의과대학 약리학교실   ); 이무상    (경북대학교 화학교육과  );
  • 초록

    염증 질환의 원인이 되는 사람 중성구 elastases는 혈액에 존재하는 ${\alpha}_1-PI$ 나 ${\alpha}_2-macroglobulin$ 과 같은 단백질 분해효소 억제제에 의하여 조절되어진다. 그러나 특수한 병리적 상황에서 과다하게 분비되는 효소나 또는 단백질 분해효소 억제제의 비정상적 작용으로 말미암아 다양한 염증질환이 유발된다. 비스테로이드성 항염증제는 염증 질환을 치료하기 위하여 이미 임상에 적용 하고 있으며, prostaglandin 합성하는 효소인 cyclooxygenases의 활성도를 억제하는 것이 그 작용 기전으로 잘 알려져 왔다. 사람 중성구 elastase의 활성도는 naproxen, phenylbutazone, oxyphenbutazone 등에 의하여 억제되었으나, ibuprofen, ketoprofen, aspirin, salicylic acid, tolmetin 등에 의하여서는 억제되지 않았다. 또한 사람 중성구 elastase의 활성도는 EDTA, EGTA, tetracycline 등에 의하여서도 억제되었다. EDTA에 의하여 2가 이온 $Ca^{++}$ 나 $Zn^{++}$ 등을 elastase 분자로부터 일부 제거함으로 효소 활성도가 억제되었고 Raman spectra의 변화도 강하게 일어났으며, 금속이온 $Zn^{++}$ 를 새로 충진함으로 그 활성도는 원래대로 회복되고 Raman spectrum도 원래 상태와 유사한 상태로 회복되었다. 이런 현상은 chelator나 chelator-like agents가 효소분자안에 존재하는 $Zn^{++}$ 이온을 제거하거나 chelation함으로 활성 부위나 그 인접 부위의 4차원 구조의 변화를 일으켰음에 기인하며 특히 -C=O나 -COOH기의 관여에 의한 것으로 생각된다.


    Human neutrophil elastases (HNElastase, EC 3.4.21.37), a causative factor of inflammatory diseases, are regulated by plasma proteinase inhibitors, alpha-proteinase inhibitor and ${\alpha}_2-macroglobulin$ . Under certain pathological conditions, however, released enzymes or abnormal function of inhibitors may cause various inflammatory disease. NSAIDs have been clinically applied for treatment of inflammatory diseases. Inhibition of cyclooxygenase is a known mechanism of action of NSAIDs in the treatment of inflammatory disease. In in vitro experiments, HNElastase was inhibited by naproxen, phenylbutazone, and oxyphenbutazone, but ibuprofen, ketoprofen, aspirin, salicylic acid, and tolmetin did not inhibit elastase. HNElastase was also inhibited by chelating agents, EDTA & EGTA, and tetracyclines. Removal of divalent metal ions by EDTA caused inhibition of elastase, and reconstitution of the metal ions recovered the enzyme activity to a certain level. Frequencies and contours in the Raman spectra of various conditions of human neutrophil elastase undergo drastic changes upon partial removal and/or reconstitution of calcium and zinc ions. The metal ion content dependent activities and change of the contour of the Raman spectrogram suggest us that the mechanism of action of a chelator or chelator-like agents on neutrophil elastase may be related to the conformational change at/or near the active site, especially -C=O radical or -COOH radical.


  • 주제어

    Inhibition of neutrophil elastase .   NSAIDs .   Chelators .   Conformational change .   Raman shift.  

 저자의 다른 논문

  • 강구일 (6)

    1. 1989 "사람의 중성구 elastase와 cathepsin G의 순수분리와 성질" 한국생화학회지 22 (4): 379~387    
    2. 1991 "사람 호중구 Cathepsin G: Anti-HNCG Ab의 In Vivo 합성, HNCG의 활성도 억제와 그 기전에 관한 연구" The Korean journal of pharmacology : official journal of the Society of Pharmacology, Republic of Korea 27 (2): 145~153    
    3. 1993 "Tetracycline계 항균제에 의한 호중구 Elastase의 효소 활성도 억제 및 그 작용 기전" The Korean journal of pharmacology : official journal of the Society of Pharmacology, Republic of Korea 29 (1): 131~137    
    4. 1994 "비스테로이드성 항염증제가 FMLP에 의한 사람 중성구의 이동에 미치는 영향" The Korean journal of pharmacology : official journal of the Society of Pharmacology, Republic of Korea 30 (1): 137~143    
    5. 1998 "Molecular Pharmacological Interaction of Phenylbutazone to Human Neutrophil Elastase" The Korean journal of physiology & pharmacology : official journal of the Korean Physiological Society and the Korean Society of Pharmacology 2 (3): 385~393    
  • 김우미 (10)

  • Lee, Mu-Sang (19)

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