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어퍼트 및 크루즌 증후군을 유발하는 골조직 특이성 FGFR2 돌연변이에 의한 두개안면 형태의 변화
Craniofacial morphologic alteration induced by bone-targeted mutants of FGFR2 causing Apert and Crouzon syndrome

이기준    (Department of Orthodontics, College of Dentistry and Oral Science Research Center, Institute of Crariofacial Deformity, Yonsei University   ); 나현덕    (Department of Biochemistry, College of Dentistry, University of Pennsylvania   ); 스티븐 소아    (Department of Biochemistry, School of Dental Medicine, University of Pennsylvania   ); 박영철    (Department of Orthodontics, College of Dentistry, Yonsei University   ); 백형선    (Department of Orthodontics, College of Dentistry, Yonsei University   ); 윤태민    (Department of Orthodontics, College of Dentistry, Yonsei University   ); 송진욱    (Department of Orthodontics, College of Dentistry, Yonsei University  );
  • 초록

    유전적으로 결정되는 두개안면 기형의 발생 기전을 밝히기 위해 관련된 유전자의 기능 변화에 의한 효과를 이해하는 것이 필수적이다. 섬유아세포성장인자수용체-2 (FGFR2)의 활성형 돌연변이가 어퍼트 및 크루즌 증후군에서의 봉합의 조기유합의 원인이 된다고 알려져 있으나 인류에서는 다양한 개인차가 존재하므로 임상적으로 정의된 두 증후군에서의 유전형-표현형의 상관관계에 대해서는 의문이 제기되어 왔다. 본 연구의 목적은 어퍼트(Pro253Arg)및 크루즌(Cys278Phe) 돌연변이를 갖는 골특이성 FGFR2를 발현하도록 제작된 형질변환 쥐에서 결과적인 표현형의 차이를 분석하여 유전형에 의한 기형 형성의 인과관계를 추정하기 위한 것이다. 유전자 조작을 하지 않은 정상군과 정상 FGFR2 유전자를 가진 군을 대조군으로 하여 육안 관찰 및 micro-CT를 이용한 형태계측학적 방법으로 주로 전방두개 및 전두개저 부위의 이상을 분석하여 다음과 같은 결론을 얻었다. 첫째, 어퍼트 및 크루즌 돌연변이를 갖는 각각의 형질변환 쥐는 두개 봉합의 유합과 전후방적 두부 길이 감소를 공히 보였으나 어퍼트 형질변환 쥐에서만 전치부 반대교합이 나타났다. 또한 어퍼트 개체는 크루즌 개체 및 대조군에 비해 전방두개 및 전두개저 굴곡에 있어서 정상군과 비교해 차이를 나타냈으며 이는 유합을 보이는 봉합의 부위 및 순서에 있어서의 차이에 기인하는 것으로 사료된다. 둘째, 정상 FGFR2 유전자를 주입한 형질변환 쥐는 정상적인 두개안면 형태를 보였다. 이상의 결과를 토대로 어퍼트 및 크루즌 돌연변이는 각각의 유전형에 특이한 두개안면 기형을 유발할 것으로 보이며 정상 FGFR2의 발현 강도보다는 기능의 이상이 두개골 유합과 관련이 있는 것으로 사료된다. 변형된 FGFR2와 각 봉합에서의 기능과의 상관성은 추가 연구가 필요할 것으로 사료된다.EX> 와이어에서 열처리만 시행한 실험군이 열처리를 시행하지 않은 군보다 더 낮은 austenite finish ( $A_f$ ) 온도를 보였다. $0.018"\;{\times}\;0.025"$ 및 $0.0215"0.028"$ 와이어에서 열처리를 시행하여 굴곡을 부여한 실험군은 열처리만 시행한 실험군과 열처리를 시행하지 않은 대조군에 비해 부하-변위 곡선이 상방 이동되었으며, 열처리 시간을 1초 증가시켜 굴곡을 부여한 실험군에서 가장 높은 부하-변위 곡선을 나타냈다. $0.018"\;{\times}\;0.025"$ 그리고 $0.0215"\;{\times}\;0.028"$ 와이어에서 $A_f$ 온도는 열처리 시간을 1초 증가시켜 굴곡을 부여한 실험군에서 가장 낮게 관찰되었고 열처리를 시행하여 굴곡을 부여한 실험군, 열처리만 시행한 실험군 그리고 열처리를 시행하지 않은 대조군 순으로 높게 관찰되었다. 이상의 결과를 종합할 때, 임상에서 니켈-티타늄 합금 와이어에 굴곡을 부여하기 위해 열처리하는 경우 초탄성 특성은 유지될 수 있으나, 부하-변위 곡선의 상방 증가가 나타나므로, 와이어에 의한 교정력이 증가될 수 있음에 유의하여야 한다. $day^{-1}$ 인 인공습지), scenario 2(면적 4.2ha인 저류지)가 각각 연평균 6.9%, 4.8%, 7.1%의 감소를 보였다. TN은 4.7%, 3.4%, 13.4%의 삭감율을 나타내었으며, TP는 5.6%, 3.9%, 7.3%의 삭감율을 나타내었다. 본 연구에서는 적용하지 못하였으나, 인공습지와 저류지의 적절한 연계시스템을 적용한다면 저감시설 설치 부지면적과 비용의 감소뿐만 아니라 보다 효과적인 수질개선효과를 가져올 수 있으리라 판


    Objective: Activating mutations in the fibroblast growth factor receptor-2 (FGFR2) have been shown to cause syndromic craniosynostosis such as Apert and Crouzon syndromes. The purpose of this pilot study was to investigate the resultant phenotypes induced by the two distinctive bone-targeted gene constructs of FGFR2, Pro253Arg and Cys278Phe, corresponding to human Apert and Crouzon syndromes respectively. Methods: Wild type and a transgenic mouse model with normal FGFR2 were used as controls to examine the validity of the microinjection. Micro-CT and morphometric analysis on the skull revealed the following results. Results: Both Apert and Crouzon mutants of FGFR2 induced fusion of calvarial sutures and anteroposteriorly constricted facial dimension, with anterior crossbite present only in Apert mice. Apert mice differed from Crouzon mice and transgenic mice with normal FGFR2 in the anterior cranial base flexure and calvarial flexure angle which implies a possible difference in the pathogenesis of the two mutations. In contrast, the transgenic mice with normal FGFR2 displayed normal craniofacial phenotype. Conclusion: Apert and Crouzon mutations appear to lead to genotype-specific phenotypes, possibly causing the distinctive sites and sequence of synostosis in the calvaria and cranial base. The exact function of the altered FGFR2 at each suture needs further investigation.


  • 주제어

    두개골 유합증 .   어퍼트 증후군 .   크루즌 증후군.  

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 저자의 다른 논문

  • 이기준 (24)

    1. 1996 "한국인 6-17세 아동의 성장과 발육에 관한 준종단적 연구 제 2 세부과제 : 두개 및 안면 연조직의 성장변화" 대한치과교정학회지 = The Korean journal of orthodontics 26 (4): 325~340    
    2. 2002 "구조적 대응체 분석법에 의한 한국인 골격성 III급 부정교합의 특징" 대한치과교정학회지 = The Korean journal of orthodontics 32 (3): 209~225    
    3. 2002 "수직적 안모 형태에 따른 상악골 전방 견인 장치의 효과 비교" 대한치과교정학회지 = The Korean journal of orthodontics 32 (6): 413~424    
    4. 2003 "두개봉합 발육 연구를 위한 형질변환 쥐의 개발 : 어퍼트 신드롬" 대한치과교정학회지 = The Korean journal of orthodontics 33 (6): 485~497    
    5. 2006 "광중합기의 광원에 따른 브라켓 전단결합강도 비교" 대한치과교정학회지 = The Korean journal of orthodontics 36 (3): 198~206    
    6. 2010 "Outer Canthus Indicator를 이용한 두부 자세 기록법의 재현성" 대한치과교정학회지 = The Korean journal of orthodontics 40 (2): 77~86    
    7. 2011 "군집분석을 통한 한국인 성인 골격성 제 II급 부정교합의 아분류" 大韓口盾口蓋熱學會誌 = Korean journal of cleft lip and palate 14 (1): 1~18    
    8. 2011 "Lingual sliding mechanics의 lever arm 효과에 대한 유한요소분석" 대한치과교정학회지 = The Korean journal of orthodontics 41 (5): 324~336    
    9. 2011 "브라켓의 접착 전후 입술 주위 연조직의 3차원적 변화" 대한치과교정학회지 = The Korean journal of orthodontics 41 (6): 411~422    
    10. 2013 "임상가를 위한 특집 4 - 성인에서 미니스크류 보강형 비수술적 구개확장장치와 연속호선에 의한 악궁확장 효과 비교" 大韓齒科醫師協會誌 = The journal of the Korean dental association 51 (6): 330~336    
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