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European journal of pharmacology v.300 no.3, 1996년, pp.237 - 246  

Neuroprotective effects of RPR 104632, a novel antagonist at the glycine site of the NMDA receptor, in vitro

Boireau, Alain ; Malgouris, Christiane ; Burgevin, Marie-Claude ; Pény, Colette ; Durand, Gabrielle ; Bordier, Françoise ; Meunier, Mireille ; Miquet, Jean Marie ; Daniel, Marc ; Chevet, Thierry ; Jimonet, Patrick ; Mignani, Serge ; Blanchard, Jean-Charles ; Doble, Adam ;
  • 초록  

    Abstract The NMDA antagonist and neuroprotective effects of RPR 104632 (2 H -1,2,4-benzothiadiazine-1-dioxide-3-carboxylic acid), a new benzothiadiazine derivative, with affinity for the glycine site of the NMDA receptor-channel complex are described. RPR 104632 antagonized the binding of [ 3 H]5,7-dichlorokynurenic acid to the rat cerebral cortex, with a K i of 4.9 nM. This effect was stereospecific, since the (-)-isomer was 500-fold more potent than the (+)-isomer. The potent affinity of RPR 104632 for the glycine site was confirmed by the observation that RPR 104632 inhibited [ 3 H] N -(1-(2-thienyl)cyclohexyl]-3,4-piperidine ([ 3 H]TCP) binding in the presence of N -methyl- D -aspartate (NMDA) (IC 50 = 55 nM), whereas it had no effect on the competitive NMDA site or on the dissociative anaesthetic site. RPR 104632 inhibited the NMDA-evoked increase in guanosine 3′,5′-cyclic monophosphate (cGMP) levels of neonatal rat cerebellar slices (IC 50 = 890 nM) in a non-competitive manner and markedly reduced NMDA-induced neurotoxicity in rat hippocampal slices and in cortical primary cell cultures. These results suggest that RPR 104632 is a high-affinity specific antagonist of the glycine site coupled to the NMDA receptor channel with potent neuroprotective properties in vitro.


  • 주제어

    RPR 104632 .   Glycine receptor antagonist .   Glutamate .   NMDA receptor-channel complex .   Neurotoxicity.  

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