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The journal of immunology : official journal of the American Association of Immunologists v.197 no.7, 2016년, pp.2673 - 2685   SCI SCIE
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The RNA-Binding Proteins Zfp36l1 and Zfp36l2 Enforce the Thymic β-Selection Checkpoint by Limiting DNA Damage Response Signaling and Cell Cycle Progression

Vogel, Katharina U. (MedImmune, Cambridge CB21 6GH, United Kingdom ) ; Bell, Lewis S. (Department of Medicine, Medical Research Council-Laboratory of Molecular Biology, University of Cambridge, Cambridge CB2 0QH, United Kingdom ) ; Galloway, Alison (School of Life Science, Centre for Gene Regulation and Expression, University of Dundee, Dundee DD1 5EH, United Kingdom ) ; Ahlfors, Helena (and ) ; Turner, Martin (Laboratory of Lymphocyte Signalling and Development, Babraham Institute, Cambridge CB22 3AT, United Kingdom ) ;
  • 초록  

    The RNA-binding proteins Zfp36l1 and Zfp36l2 act redundantly to enforce the β-selection checkpoint during thymopoiesis, yet their molecular targets remain largely unknown. In this study, we identify these targets on a genome-wide scale in primary mouse thymocytes and show that Zfp36l1/l2 regulate DNA damage response and cell cycle transcripts to ensure proper β-selection. Double-negative 3 thymocytes lacking Zfp36l1/l2 share a gene expression profile with postselected double-negative 3b cells despite the absence of intracellular TCRβ and reduced IL-7 signaling. Our findings show that in addition to controlling the timing of proliferation at β-selection, posttranscriptional control by Zfp36l1/l2 limits DNA damage responses, which are known to promote thymocyte differentiation. Zfp36l1/l2 therefore act as posttranscriptional safeguards against chromosomal instability and replication stress by integrating pre-TCR and IL-7 signaling with DNA damage and cell cycle control.


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