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B형. C형 간염바이러스 단백질이 유발하는 간암생성에서의 Hedgehog-Gli 신호전달의 역할
The role of Hedgehog-Gli signaling on Hepatitis B Virus and Hepatitis C Virus proteins-induced Hepatocellular Carcinoma

  • 사업명

    국립암연구소운영

  • 과제명

    B형. C형 간염바이러스 단백질이 유발하는 간암생성에서의 Hedgehog-Gli 신호전달의 역할

  • 주관연구기관

    부산대학교 산학협력단

  • 연구책임자

    정재훈

  • 보고서유형

    최종보고서

  • 발행국가

    대한민국

  • 언어

    한국어

  • 발행년월

    2010-05

  • 과제시작년도

    2009

  • 주관부처

    보건복지가족부

  • 사업 관리 기관

    한국보건산업진흥원
    Korea Health Industry Development Institute

  • 등록번호

    TRKO201000006419

  • 과제고유번호

    1355060990

  • 키워드

    B형간염바이러스.C형간염바이러스.Hedgehog 신호전달.Gli 단백질.간세포암.HBV.HCV.Hedgehog signaling.Gli protein.Hepatocellular carcinoma.

  • DB 구축일자

    2013-04-18

  • 초록 


    1. Purpose ;
    Chronic viral infection can induce a variety change of kinds and amounts of intracellular environments through c...

    1. Purpose ;
    Chronic viral infection can induce a variety change of kinds and amounts of intracellular environments through cellular signaling. These changes play a critical role as a pathogenic factor for hepatocellular carcinoma (HCC). The final purpose of this study is to develop control method and elucidate a regulation mechanism between hepatitis viral proteins and hedgehog-Gli signaling pathway.

    2. Methods and Results ;
    1) methods
    1. To examine expression changes of hedgehog-Gli signaling pathway by using transformed system which can constantly express viral proteins (HBx, HCV core, NS5A).
    2. To identify whether Gli1 and Gli2 protein regulated by viral protein play a role as signal molecule. Especially, to examine a possibility for interaction of these proteins by using Luciferase assay, Western blotting, Co-immunoprecipitation, GST-pull down assay and Fluorescence microscopy analysis.
    3. To screen molecules for control expression/activity of hedgehog-Gli signaling pathway and to examine the interaction effects of hepatitis viral proteins and hedgehog-Gli signaling on hepatocyte dysfunction and hepatocellular carcinoma by using molecular method.

    1) results
    1. HBx activates the hedgehog signaling pathway in hepatocellular carcinoma cells.
    Recent studies have shown the activation of Hedgehog signaling in HCC. However, the mechanism of Hh activation in liver tumors is not yet defined. Therefore, it is speculated that HBx might be involved in activating Hedgehog signaling in hepatocellular carcinoma cells, since HBxis considered to play an important role in Hepatocellular carcinogenesis. In this study, we showed that HBx increased the protein level and the transcriptional activity of GLI1 and GLI2, master regulators of Hh signaling. The data may account for the contribution of HBx might be the major etiological agent for HCC development through Hedgehog pathway.
    2. The small heterodimer partner suppresses the transcriptional activity and nuclear localization of Hedgehog signalling protein Gli1.
    Gli1 activation is important for cell proliferation and anti-apoptosis in various cancers. Several studies have suggested that nuclear receptors have anti-cancer effects by inhibiting the activation of various oncoproteins. However, the involvement of nuclear receptors on the Hedgehog/Gli signalling pathway is poorly defined. we identified SHP (small heterodimer partner) as a nuclear receptor that decreased the expression of Gli target genes by repressing the transcriptional activity of Gli1. (Biochem J. 2010 Apr 14;427(3):413-22.)
    3. Hepatitis C virus NS5A protein increases hepatic lipid accumulation via induction of activation and expression of PPARgamma.
    Steatosis is an established risk factor for disease progression in cases of chronic hepatitis C. However, it has yet to be determined whether other HCV proteins are associated with lipid metabolism. Our results indicate that NS5A may exploit multiple strategies that enhance PPARc-induced lipid accumulation. (FEBS Lett. 2009 Sep 3;583(17):2720-6.)

    3. Expected contribution ;
    If the regulatory mechanism between hepatitis viral proteins and hedgehog-Gli signaling pathway is identified, it is anticipated that systematic basic information for control viral proliferation is provided to HBV/HCV patients. Also, we can use related cell regulatory proteins, which control hedgehog-Gli signaling and Gli1/2 gene expression, as a biomarker for liver diseases by HBV/HCV and develop selective inhibitors for the biomarkers.


    1.연구목적 ;
    B형 간염바이러스의 HBx 단백질과 C형 간염바이러스의 core, NS5A 단백질에 의해 유발되는 세포증식이나 간암발생에 있어 Hedgehog-Gli signaling pathway의 관련성을 분석함으로써 B형...

    1.연구목적 ;
    B형 간염바이러스의 HBx 단백질과 C형 간염바이러스의 core, NS5A 단백질에 의해 유발되는 세포증식이나 간암발생에 있어 Hedgehog-Gli signaling pathway의 관련성을 분석함으로써 B형, C형 간염바이러스에 의해 유발되는 간암발생의 새로운 분자 기전을 제시하고자 함.
    2. 연구방법 및 결과 ;
    1) 연구수행방법
    1. HBx, HCV(core, NS5A) 단백질이 Hedgehog signaling과 관련된 유전자들의 발현에 미치는 영향과 그 분자기전을 RT-PCR, Western blotting 방법을 통해 동정함.
    2. HBx, HCV 단백질과 Hedgehog signaling의 effector protein인 Gli1, Gli2의 상호관련성을 Luciferase assay, Western blotting, Co-immunoprecipitation, GST-pull down assay, Fluorescence microscopy analysis를 통해서 분석함.
    3. Hedgehog-Gli signaling에 의해 유도되는 간암발생 기전에 관여하는 유전자를 동정하고, HBx, HCV 단백질들과 이들의 상호작용이 간세포의 유전자 발현변화에 미치는 영향을 분자유전학적 방법를 통해 조사함.
    2) 연구결과
    1. B형간염바이러스의 X단백질은 Hedgehog signal의 최종 전사인자인 Gli 단백질을 안정화시키고 핵으로 translocalization시킴으로써, Hedgehog signal을 활성화시켜 간암발생유도에 기여하는 것으로 해석됨. 이 연구결과는 “HBx activates the hedgehog signaling pathway in hepatocellular carcinoma cells” 제목으로 논문투고 중임.
    2. 간암을 포함한 다양한 종류의 암 발생과정에 기여한다고 알려진 Hedgehog signal의 Gli 단백질을 안정화 시키는 HBx단백질은 HBV 복제과정에서 발생되는 단백질로써, 이러한 상위단계의 조절인자를 조사하여, Hedgehog-Gli signal의 조절가능성을 분석하고자 하였음. 그 결과, HBV 복제과정을 억제하는 것으로 알려진, small heterodimer partner (SHP)에 의해 Hedgehog signal의 Gli 단백질의 전사활성과 핵 이동을 저해한다는 내용의 논문을 “The small heterodimer partner suppresses the transcriptional activity and nuclear localization of Hedgehog signalling protein Gli1” 제목으로 Biochemical Journal (Biochem J. 2010 Apr 14;427(3):413-22.)에 사사하였음.
    3. HBV와 HCV 감염에 의한 간암발생에서 나타나는 주요 증상 중 간 내 지방축적에 대해서 본 연구실에서 사전 연구결과를 발표 한 바 있음. 지방축적은 간염과 더불어 간암발생과정의 주요 인자로 해석되며, 이와 관련하여 HCV 단백질 중 NS5A가 지방합성에 관여하는 PPAR gamma의 발현과 활성을 유도하여 지방축적에 기여한다는 논문을 “Hepatitis C virus NS5A protein increases hepatic lipid accumulation via induction of activation and expression of PPARgamma” 제목으로 FEBS Letter (FEBS Lett. 2009 Sep 3;583(17):2720-6.)에 사사하였음.
    3) 기대효과
    Hedgehog-Gli signaling pathway와 간염바이러스 단백질과의 상호관련성을 규명함으로써 간염바이러스가 유발하는 간암발생기전에 대한 보다 체계적인 기초의학적 정보를 축적할 수 있으며, 이러한 정보를 통해 임상에의 응용도 가능하다고 사료됨.


  • 목차(Contents) 

    1. 표지...1
    2. 제출문...3
    3. 목차...4
    4. 요약문...5
    5. Summary...6
    6. 연구개발과제 연구결과...7
    7. 1. 연구개발과제의 최종 연구개발 목표...7
    8. 2. 연구개발과제의 연구대상 및 방법...11
    9. 3. 연구개발과제의 연구개발결과...17<...
    1. 표지...1
    2. 제출문...3
    3. 목차...4
    4. 요약문...5
    5. Summary...6
    6. 연구개발과제 연구결과...7
    7. 1. 연구개발과제의 최종 연구개발 목표...7
    8. 2. 연구개발과제의 연구대상 및 방법...11
    9. 3. 연구개발과제의 연구개발결과...17
    10. 4. 연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...23
    11. 5. 연구개발과제의 연구성과 및 목표달성도...24
    12. 6. 연구개발과제의 활용계획...29
    13. 7. 참고문헌...30
    14. 8. 첨부서류...31
  • 참고문헌

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