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보고서 상세정보

당뇨병 치료제 후보물질 창출
Drug Candidate Discovery for Type II Diabetes Mellitus

  • 사업명

    21C 프론티어연구개발사업

  • 과제명

    당뇨병 치료제 후보물질 창출

  • 주관연구기관

    한국화학연구원
    Korea Research Institute of Chemical Technology

  • 연구책임자

    천혜경

  • 참여연구자

    김성수   양승돈   김광록   안진희   이상달   강승규   김희연   정원훈   최정진   최선실   한상섭   ...  

  • 보고서유형

    1단계보고서

  • 발행국가

    대한민국

  • 언어

    한국어

  • 발행년월

    2004-08

  • 과제시작년도

    2002

  • 주관부처

    과학기술부

  • 사업 관리 기관

    한국과학재단
    Korea Science and Engineering Foundtion

  • 등록번호

    TRKO201000012052

  • 과제고유번호

    1350006849

  • 키워드

    당뇨병.피피에이알감마.디펩티딜펩티데이제.아이알티케이.후보물질.diabetes.PPARγ.DPP-IV.IRTK.drug candidate.

  • DB 구축일자

    2013-04-18

  • 초록 


    Our research goal was to discover and license out the novel drug candidates for type 2 diabetes mellitus. Target proteins are dip...

    Our research goal was to discover and license out the novel drug candidates for type 2 diabetes mellitus. Target proteins are dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV), peroxisome proliferator activated receptor γ (PPARγ) and insulin receptor tyrosine kinase. DPP-IV, PPARγ and IRTK are emerging targets for type 2 diabetes mellitus but no ideal agents for each target protein are avaliable clinically. First, we tried to discover novel hit scaffolds for each target by HTS and virtual screening, followed by lead optimization process by utilizing various technologies including medicinal chemistry, pharmacology, pharmacokinetics, X-ray crystallography and modeling etc. As a result, we discovered novel early candidate KR62980 for PPARγ agonist. KR62980 acted as a selective PPARγ agonist and exhibited an anti-hyperglycemic activity in several animal models. Furthermore, the known side effects of rosiglitazone such as weight gain, hepatotoxicity, cardiac hypertrophy were not observed upon KR62980 treatment. Based on the present study, novel PPARγ aognist, KR62980 may provide a new therapeutic option for type 2 diabetes and possibly for other metabolic syndromes. The mechanism of actions of KR62980 appears to be different from that of rosiglitazone, resulting in the improved pharmacological profiles with less side effects. On the other hand, DPP-IV inhibitor can also be a new anti-diabetic therapeutics by increasing insulin secretion. We discovered novel early candidates KR62436 (KR64042 isomer) and CJ-12217 (CJ-11872) as DPP-IV inhibitors. Those compounds improved blood glucose and insulin profiles upon oral glucose tolerance test (OGTT) using ob/ob mice and Zucker fatty rats. Furthermore, KR62436 (KR64042) and CJ-12217 (CJ-11872) exhibited good selectivity against related proteases and acted as competitive inhibitors. Taken together, KR62436 (KR64042) and CJ-12217 (CJ-11872) have good activity profile as anti-diabetic agents, thus suggesting potential development possibility.


    인류수명의 증가 및 서구화 생활패턴으로의 변화에 의해 만성, 난치성 질환인 성인형 당뇨병의 발병률이 전세계적으로 급증하고 있다. 이에 따라 당뇨병 치료제의 세계시장 규모도 급성장하고 있지만, 아직도 상용중인 약물로는 치료효과가 없는...

    인류수명의 증가 및 서구화 생활패턴으로의 변화에 의해 만성, 난치성 질환인 성인형 당뇨병의 발병률이 전세계적으로 급증하고 있다. 이에 따라 당뇨병 치료제의 세계시장 규모도 급성장하고 있지만, 아직도 상용중인 약물로는 치료효과가 없는 환자군이 많이 있다. 또한 기존의 약물들은 각각 부작용이 보고되고 있어, 약효는 우수하되, 부작용이 없는 새로운 당뇨병 치료제의 개발은 시급한 실정이다. 본 연구에서는 당뇨병 관련하여 세가지 작용점 (PPARγ, DPP-IV, IRTK)에 대한 신규 후보물질을 도출하고자 하였다. PPARγ agonist의 경우 이미 rosiglitazone과 pioglitazone이 시판되고 있으나 간독성, 비만, 부종, 심장독성 유발 가능성이 보고되고 있어 본 연구에서는 HTS에 의한 신규 골격을 도출하여 새로운 기전 및 약효 profile을 나타내는 후보물질을 도출하고자 하였다. 최적화연구를 통해 도출된 초기 후보물질 KR62980은 여러 당뇨모델에서 항당뇨효과를 나타냈으며, 기존 약물이 갖는 부작용을 현저히 개선한 것으로 나타났다. 그 기전은 PPARγ binding domain에 결합패턴이 달라서 coactivator/corepressor recruitment가 다르게 나타나며, 결국 in vivo effect의 차별화를 나타내는 것으로 드러났다. DPP-IV inhibitor는 인슐린 분비를 촉진시켜 당뇨 치료효과를 나타내는 약물인데 기존의 sulfonylurea제와 비교해서 저혈당 및 베타세포의 파괴 등의 부작용을 개선할 수 있는 좋은 작용점이라 할 수 있다. 본 연구에서는 새로운 골격의 DPP-IV inhibitor를 도출하기 위해 HTS 및 virtual screening을 활용하여 새로운 골격의 hit를 도출하여 최적화 연구를 통해 초기 후보물질 KR62436 (KR64042 isomer)과 CJ-12217 (CJ-11872)을 도출하였다. IRTK activator의 경우 insulin signaling을 증가시켜 인슐린의 작용을 mimic하는 화합물로 현재 시판되고 있는 약물은 없으며, Merck에서 임상 1상 진행도중 중단한 화합물이 있다. IRTK activator의 경우는 현재 선진 제약사에서 많이 연구하고 있지 않은 작용점이라 경쟁력 확보차원에서 장점이 있다고 판단하여 신규 hit를 도출하기 위한 HTS를수행하였으나 유의한 hit 화합물 골격을 도출하지 못하였다. 본 연구에서 얻은 초기 후보물질인 PPARγ agonist KR62980과 DPP-IV inhibitor KR62436 (KR64042), CJ-12217 (CJ-11872)은 추가연구를 통해 경쟁력 있는 후보물질을 도출할 수 있으리라 사료되며, 국외 라이센싱을 통해 고부가 가치 창출이 기대된다.


  • 목차(Contents) 

    1. 제출문...1
    2. 보고서 초록...3
    3. 요약문...4
    4. SUMMARY...6
    5. CONTENTS...7
    6. 목차...8
    7. 제1장 연구개발과제의 개요 ...9
    8. 제1절 연구개발의 목적...9
    9. 제2절 연구개발의 필요성 및 범위 ...10
    10. 1. ...
    1. 제출문...1
    2. 보고서 초록...3
    3. 요약문...4
    4. SUMMARY...6
    5. CONTENTS...7
    6. 목차...8
    7. 제1장 연구개발과제의 개요 ...9
    8. 제1절 연구개발의 목적...9
    9. 제2절 연구개발의 필요성 및 범위 ...10
    10. 1. 연구개발의 필요성...10
    11. 2. 연구개발의 범위...12
    12. 제2장 국내외 기술개발 현황 ...16
    13. 제1절 국외의 연구개발동향 ...16
    14. 1. 당뇨병 치료제 개발 동향...16
    15. 2. PPAR agonist 개발 동향...18
    16. 3. IRTK 활성제 개발 동향...19
    17. 4. DPP-IV 저해제 개발 동향...20
    18. 제2절 국내의 연구개발동향 ...23
    19. 제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ...24
    20. 제1절 PPARγ agonist 후보물질 도출 ...24
    21. 1. PPARy agonist 후보물질 도출...24
    22. 2. 연구전략...25
    23. 3. 연구결과 ...26
    24. 제2절 DPP-IV inhibitor 후보물질 도출 ...45
    25. 1. 연구배경...45
    26. 2. 연구전략...45
    27. 3. 연구결과...46
    28. 4. 기대효과...54
    29. 제3절 IRTK activator 도출 관련 연구 ...55
    30. 1. 연구배경...55
    31. 2. 연구전략...55
    32. 3. 연구결과...55
    33. 제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ...57
    34. 제1절 연구개발목표의 달성도 ...57
    35. 제2절 관련분야에의 기여도 ...58
    36. 1. 관련기술 확립...58
    37. 2. 관련기술의 응용잠재력...58
    38. 3. 관련결과 발표업적...58
    39. 제5장 연구개발결과의 활용계획 ...63
    40. 제1절 국내외 시장현황 및 전망 ...63
    41. 제2절 사업성과 ...64
    42. 1. 성과(기업화, licensing, pilot plat및 활용도 등)...64
    43. 2. 향후 실용화 및 활용계획...64
    44. 제3절 기대효과 ...64
    45. 제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ...65
    46. 1. 2nd International Symposium on PPARs:From Basic Science To Clinical Applications 학회 참가 (2003. 3. 19. - 22., Italy)로부터 얻은 정보...65
    47. 2. Selective PPAR modulator (SPPARM)- reduce side effects associated with PPARγ activation...67
    48. 제7장 참고문헌 ...69
    49. 제1세부과제...74
    50. 보고서초록...75
    51. 요약문...76
    52. SUMMARY...78
    53. CONTENTS...79
    54. 목차...80
    55. 제1장 연구개발과제의 개요...81
    56. 제1절 연구개발의 목적...81
    57. 제2절 연구개발의 필요성 및 범위...82
    58. 제2장 국내외 기술개발 현황...87
    59. 제1절 국외의 연구개발동향...87
    60. 제2절 국내의 연구개발동향...93
    61. 제3장 연구개발수행 내용 및 결과...94
    62. 제1절 PPARγ agonist 후보물질 도출...94
    63. 제2절 DPP-IV inhibitor 후보물질 도출...125
    64. 제4장 목표달성도및 관련분야에의 기여도...158
    65. 제1절 연구개발목표의 달성도...158
    66. 제2절 관련분야에의 기여도...159
    67. 제5장 연구개발결과의 활용계획...163
    68. 제1절 국내외 시장 현황 및 전망...163
    69. 제2절 사업성과...164
    70. 제3절 기대효과...164
    71. 제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보...165
    72. 제7장 참고문헌...169
    73. 위탁연구과제-1 성인형 당뇨병 치료제 개발을 위한 고속 약동력학 평가...173
    74. 위탁연구과제-2 분자설계방법을 이용한 제2형 당뇨병 치료제의 개발...177
    75. 위탁연구과제-3 인슐린 저항성 관련 cell-based assay 확립 및 활용...180
    76. 제2세부과제...184
    77. 보고서 초록...185
    78. 요약문...186
    79. SUMMARY...189
    80. CONTENTS...192
    81. 목차...193
    82. 제1장 연구개발과제의 개요 ...194
    83. 제1절 연구개발의 목적...194
    84. 제2절 연구의 필요성...195
    85. 제3절 연구의 범위...195
    86. 제2장 국내외 기술 개발 현황...196
    87. 제1절 연구사례의 조사...196
    88. 제3장 연구개발 수행 내용 및 결과...212
    89. 제1절 Insulin Receptor Tyrosine Kinase Activator...212
    90. 제2절 Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitors...224
    91. 제3절 Peroxisome Proliferator Activated Receptor γ agonists...226
    92. 제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도...227
    93. 제5장 연구개발결광의 활용계획...228
    94. 제1절 연구 결과의 활용 전망...228
    95. 제2절 특허 출원 현황...228
    96. 제3절 기업화의 추진 방향...228
    97. 제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보...229
    98. 제7장 참고문헌...231
    99. 제3세부과제...233
    100. 보고서 초록...234
    101. 요약문...235
    102. SUMMARY...240
    103. CONTENTS...241
    104. 목차...242
    105. 제1장 연구개발 과제의 개요...243
    106. 제2장 국내외 기술개발 현황...244
    107. 제3장 연구개발 수행 내용 및 결과...245
    108. 제1절 단계 및 연차별 연구개발 목표...245
    109. 제2절 단계 및 연차별 추진전략...246
    110. 제3절 연구개발 결과 및 달성도...247
    111. 제4장 관련분야에의 기여도...274
    112. 제5장 연구개발결과의 활용계획...275
    113. 제4세부과제...276
    114. 보고서 초록...277
    115. 요약문...278
    116. SUMMARY...281
    117. CONTENTS...282
    118. 목차...283
    119. 제1장 연구개발과제의 개요...284
    120. 제2장 국내외 기술개발 현황...286
    121. 제1절 국외의 연구개발 동향...286
    122. 제2절 국내의 연구개발 동향...287
    123. 제3장 연구개발수행 내용 및 결과...288
    124. 제1절 연구내용...288
    125. 1. PPAR의 HTS을 위한 활성검색계의 수립...288
    126. 2. Ligand에 따른 PPAR-γ와 co-activator들과의 상호작용 검정 system 구축...288
    127. 3. HTS을 위한 검색원 및 HTS...288
    128. 4. 선도화합물 유도체의 활성평가 및 선택성 검증...289
    129. 5. PPAR 단백질의 발현, 정제, 후보물질의 복합체 결정화 및 분석...289
    130. 제2절 연구결과...289
    131. 1. 화합물은행의 Chemical Library로부터 PPAR-γ의 Hit도출...289
    132. 2. 합성된 유도체들의 활성평가...292
    133. 3. 유도체들의 PPAR-α, -β(δ), -γ에 대한 활성...300
    134. 4. KR-62980의 rosiglitazone과의 상호작용...301
    135. 5. Co-activator의 recruitment에 대한 KR-62980의 효과...302
    136. 6. PPAR 단백질의 발현, 정제, 후보물질의 복합체 결정화 및 분석...303
    137. 제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도...306
    138. 제5장 연구개발결과의 활용계획...307
    139. 제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보...308
    140. 제7장 참고문헌...309
  • 참고문헌

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