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후세대영향평가를 위한 임상연구 시스템 구축
Construction of clinical study system for evaluation of post-generation effects by toxic agents

  • 사업명

    안전성관리기반연구

  • 과제명

    후세대 영향평가를 위한 임상연구 시스템 구축

  • 주관연구기관

    관동대학교
    Kwandong University

  • 연구책임자

    한정열

  • 참여연구자

    김민형   한영신   궁미경   정미선   한명선   천정미   곽호석   김종춘   임옥룡   조연경   이연경   ...  

  • 보고서유형

    최종보고서

  • 발행국가

    대한민국

  • 언어

    한국어

  • 발행년월

    2009-11

  • 과제시작년도

    2009

  • 주관부처

    식품의약품안전청

  • 사업 관리 기관

    식품의약품안전청
    Korea Food & Drug Administration

  • 등록번호

    TRKO201000012262

  • 과제고유번호

    1475005017

  • 키워드

    후세대영향.알코올스펙트럼장애.엽산.아토피피부염.불임.Post-generation effects.FASD.Folic acid.Atopic dermatitis.Infertility.

  • DB 구축일자

    2013-04-18

  • 초록 


    I. The Clinical Research System for studying post-generational effects by harmful exposures during pregnancy This system collects...

    I. The Clinical Research System for studying post-generational effects by harmful exposures during pregnancy This system collects details about the exposures, biomarker levels, potential genetic polymorphism of metabolic enzymes potentially involved in the toxicological detoxification or bioactivation of toxicants, and clinical neonatal conditions of babies born to mothers exposed to potential toxicants. In infertility couples, serum, genomic DNA, follicular fluid of ovary, and data on environmental toxicants potentially related to endometriosis, were collected.
    II. Study for association between post-generational effects and harmful exposures
    In the 1st program related to early diagnosis of fetal alcohol spectrum disorder, we assessed the pregnancy outcomes of mothers who were exposed to alcohol in early pregnancy. The results show that there were no significant differences of babies born with birth defects between exposed and non-exposedwomen. The rate of birth defects was 2.3% (n= 35/1,677) and 2.6% (n=45/1,864) respectively (p=0.53). The overall rate of alcohol drinkers during pregnancy was 36.8% and 23.1% were positive for TWEAK screening which identifies habitual heavy drinkers.
    Additionally, a method for FAEEs analysis in meconium of neonate was developed and validated. There is statistical significant increase of FAEE levels in meconium of babies born to mothers who drank one or more times a week throughout pregnancy in comparison to those who drank less than once a week (p=0.04). We also analyzed the genetic polymorphism of alcohol metabolic enzymes including maternal and fetal ADH1B, ADH1C and ALDH2 activity levels. Physical and neurological examinations were performed in all babies.
    In the 2nd program, the level of homocysteine was elevated after exposure to alcohol and a variety of medications. Genetic polymorphism of the MTHFR C677T was related to variations of folic acid levels in maternal serum. Also, the highest level of homocysteine was related to variations in MTHFR C677T.
    In the 3rd program, skin tests for 12 antigens were performed. The positive rate was 39% for dust mites. We visited 155 family houses and collected house dust mites. The positive rate of house dust mites was 18%, and was mainly secondary to humidity and fabric couches. An elevation of IL4 cytokine of Th2 type in fetal cord blood in group of mothers with positive allergen skin tests. This cytokine elevation suggests that the development of fetal immune system is affected by in utero exposure to potential allergens.
    In the 4th program, we obtained blood samples, genomic DNA, and follicular fluid of ovary in infertile women. There is no association between genetic polymorphism of PAI-1 and genesis of endometriosis. After collection of endometrial tissue from menstrual blood, there is the association between survival rate of endometrial cells and expression of related genes and exposure to phenols.
    III. Conclusions
    Our results show that there is association between post-generational effects and harmful exposures during pregnancy. The clinical cohort of our project will contributes to significant extension of study for post-generational effects by other potential harmful exposure in pregnancy.


    I. 후세대에 영향을 미칠 수 있는 물질정보 구축
    임신부의 유해가능물질 노출력과 관련 바이오마커 검사결과, 임신부와 신생아의 독성물질 대사관련 유전정보, 신생아의 출산시 상태기록등과 불임부부의 혈청, genomic DNA, 난...

    I. 후세대에 영향을 미칠 수 있는 물질정보 구축
    임신부의 유해가능물질 노출력과 관련 바이오마커 검사결과, 임신부와 신생아의 독성물질 대사관련 유전정보, 신생아의 출산시 상태기록등과 불임부부의 혈청, genomic DNA, 난포액, 그리고 불임의 원인이 되는 자궁내막증의 발생에 영향을 미치는 환경독성물질에 대한 정보를 포함하고 있다.
    II. 역학적 임상연구를 통한 유해물질노출과 후세대영향과의 상관성 규명
    매우 중요하며 심각한 문제인 후세대영향들과 임신 중 유해물질 노출과의 상관성 규명에 관한 연구 성과를 거두었다. 제 1세부과제 FASD의 조기진단 연구: 임신초기 알코올 노출에 의한 임신결과 평가 시 선천성 기형아발생률이 알코올 노출군에서 2.3%(35/1,677)와 비노출군 2.6%(45/1,864)로 통계학적 차이를 나타내지 않았다.(p=0.531) 또한, FASD 조기진단연구에서 임신 중 알코올에 노출되는 임신부는 36.8%이었다. 습관적 heavy drinker를 평가하는 TWEAK screen에서 23.1%의 임신부가 양성이었다. 그리고 신생아 태변에서 FAEEs의 측정 방법 개발하였다. 한편, 주당 1회미만 음주 하는 경우보다 주당 1회 이상 음주 하였던 경우는 FAEEs 수준이 통계학적으로 높게 나타났다.(p=0.04) 또한 알코올 대사유전자( ADH1B, ADH1C, ALDH2)들의 다형성을 파악하였다. 임신 중 알코올 노출력과 영아의 이학적, 신경학적 검사에서 대기형 2례(심실중격결손증)와 5례의 소기형을 진단하였다. 본 세부 연구 결과로 얻은 신생아 코호트는 FASD 조기진단을 할 수 있는 기초가될 것이다.
    제 2세부과제 독성물질과 부모 및 태아의 엽산대사관련 유전자변이가 선천성기형 및 임신결과에 미치는 영향: 임신부에서 알코올과 약물에 노출 시 호모시스테인의 수준이 증가 하였다. 한편, 유해 물질 노출 시 엽산 농도 변화에 감수성이 있는 유전자형은 MTHFR C677T형이었고, 이때 독성물질 노출 시 호모시스테인의 농도가 가장 높았다. 또한 MTHFR 677TT형은 엽산제나 비타민을 복용하지 않을 경우 엽산 농도 감소와 연관되었다.
    제 3세부과제 산전항원노출이 태아의 면역발달과 아토피 피부염발생에 미치는 영향: 집먼지 진드기 외 11종의 항원에 대한 피부반응 검사에서 임신부의 39%가 양성으로 나타났다. 155가구를 방문하여 집 먼지 진드기를 측정 시 18%에서 양성으로 나왔고 측정 당일의 높은 습도와 천소파 사용과 연관성이 있었다. 한편, 항원 감작군에서 Th2 type의 사이토카인 IL4가 높게 나타나서 임신 중 식품섭취가 태아의 면역 발달에 연관성이 있음을 시사하였다.
    제 4세부과제 여성의 생식기능 및 출산에 대한 환경독성물질의 영향평가: 연구에 참여한 불임여성의 genomic DNA를 추출하고 난포액을 수집하였다. 또한, PAI-1 유전자의 다형성을 분석한 결과 자궁내막증 발생과의 상관성은 나타나지 않았다. 또한, 생리혈내에 존재하는 탈락된 자궁내막조직을 회수하여 환경독성물질들이 자궁내막세포의 생존도와 유전자발현에 실험에서 Phenol계 물질들이 영향을 주었다.
    III. 총괄적 결론: 본 연구를 통해 임신 중 유해물질노출과 후세대영향과의 상관성을 밝힐 수 있었으며, 이러한 결과들은 후세대관련 연구정보 제공 및 정보의 자원화에 기여 할 것이다. 또한, 후세대 연구에 필수적인 다양한 임상자료를 확보함으로써 다른 연구로의 파급효과를 기대할 수 있게 되었다.


  • 목차(Contents) 

    1. 표지...1
    2. 제출문...3
    3. 목차...5
    4. 총괄연구개발과제 연구결과...9
    5. I. 총괄연구개발과제 요약문...11
    6. 국문요약문...11
    7. Summary...13
    8. II. 총괄연구개발과제 연구결과 ...15
    9. 제 1 장 총괄연구개발과제의 목적 및 필요...
    1. 표지...1
    2. 제출문...3
    3. 목차...5
    4. 총괄연구개발과제 연구결과...9
    5. I. 총괄연구개발과제 요약문...11
    6. 국문요약문...11
    7. Summary...13
    8. II. 총괄연구개발과제 연구결과 ...15
    9. 제 1 장 총괄연구개발과제의 목적 및 필요성 ...15
    10. 1.1. 총괄연구개발과제의 목표 ...15
    11. 1.2. 총괄연구개발과제의 목표달성도 ...25
    12. 1.3. 총괄국내.외 기술개발 현황 ...26
    13. 1.4. 총괄연구개발과정에서 수집한 국외과학기술정보 ...30
    14. 제 2 장 총괄연구개발과제의 내용 및 방법 ...40
    15. 2.1. 연구내용 ...40
    16. 2.2. 연구방법 ...42
    17. 2.3. 통계처리 ...45
    18. 2.4. 연구추진계획 ...47
    19. 제 3 장 총괄연구개발과제의 최종결과 및 고찰 ...49
    20. 3.1. 총괄 연구과제의 최종 결과 ...49
    21. 3.2 총괄 연구과제의 고찰 ...52
    22. 3.3. 본 연구의 총괄적 결론 및 제언 ...68
    23. 제 4 장 총괄연구개발과제의 연구성과 ...70
    24. 4.1. 총괄활용성과 ...70
    25. 4.2. 총괄활용계획 ...73
    26. 제 5 장 총괄주요연구 변경사항 ...73
    27. 제 6 장 총괄참고문헌 ...74
    28. 제 7 장 총괄첨부서류 ...87
    29. III. 제(1)세부연구개발과제 연구결과 ...91
    30. 제 2 장 세부연구개발과제의 목적 ...95
    31. 2.1. 연구배경 ...95
    32. 2.2. 세부연구개발과제의 목적 ...108
    33. 2.3. 연구의 범위 ...108
    34. 2.4. 세부연구개발과제의 목표달성도 ...109
    35. 제 3 장 세부연구개발과제의 내용 및 방법 ...110
    36. 3.1. 연구내용 ...110
    37. 3.2. 연구방법 ...110
    38. 3.3. 임신부와 신생아의 알코올 대사관련 유전자 진단 ...117
    39. 3.4. FASD의 조기진단을 위한 신생아 및 영아 평가 ...120
    40. 제 4 장 세부연구개발과제의 결과 및 고찰 ...122
    41. 4.1. 연구의 결과 ...122
    42. 4.2. 연구의 고찰 ...156
    43. 제5장 세부참고문헌 ...165
    44. IV. 제(2)세부연구개발과제 연구결과 ...187
    45. 제 2 장 세부연구개발과제의 목적 ...192
    46. 2.1. 세부연구개발과제의 목적 ...192
    47. 2.2. 세부연구개발과제의 목표달성도 ...196
    48. 제 3 장 세부연구개발과제의 내용 및 방법 ...198
    49. 3.1. 연구 대상 및 설문 조사 ...198
    50. 3.2. 엽산과 호모시스테인 농도 측정 ...199
    51. 3.3. 엽산 대사에 관여하는 효소의 유전자 분석 ...199
    52. 3.4. 인체 유래 자원의 검체 은행 보관 ...201
    53. 3.5. 임신부의 임상적 특징 및 임신 결과 ...202
    54. 3.6. 임신 결과에 미치는 요인 ...202
    55. 3.7. 통계 분석 ...204
    56. 제 4 장 세부연구개발과제의 결과 및 고찰 ...205
    57. 4.1 연구 결과 ...205
    58. 4.2. 연구 결과 해석 ...219
    59. 4.3. 고찰 ...222
    60. 4.4. 결론 ...227
    61. 제5장 세부참고문헌 ...229
    62. V. 제(3)세부연구개발과제 연구결과 ...245
    63. 제 2 장 세부연구개발과제의 목적 ...249
    64. 2.1. 연구 배경 ...249
    65. 2.2. 연구의 목적 ...260
    66. 2.3. 연구의 범위 ...261
    67. 2.4. 세부연구개발과제의 목표 달성도 ...261
    68. 제 3 장 세부연구개발과제의 내용 및 방법 ...262
    69. 3.1. 연구내용 ...262
    70. 3.2. 연구방법 ...262
    71. 제 4 장 세부 연구 개발과제의 결과 및 고찰 ...270
    72. 4.1. 연구대상자 코호트 등록 ...270
    73. 4.2. 대상 산모의 특성 ...270
    74. 4.3. 임신 기간 동안 식품 및 영양섭취 상태 ...272
    75. 4.4. 임신 기간 동안 실내항원에 대한 노출 ...274
    76. 4.5. 엄마의 항원에 대한 감작과 제대혈 내 사이토카인 ...281
    77. 4.6. 임신 기간 동안의 항원노출과 태아의 사이토카인 농도의 관계 ...283
    78. 4.7. 유전자 결과 ...285
    79. 4.8. 아토피피부염 환아의 피부점막조직 세포에서 장벽단백질 필라그린 발현 ...287
    80. 4.9. 출생아의 기초자료 ...288
    81. 4.10. 연구 성과 ...288
    82. 4.11. 고찰 ...289
    83. 4.12. 한계점과 향후 과제 ...292
    84. 제 5 장 세부 참고 문헌 ...293
    85. VI. 제(4)세부연구개발과제 연구결과 ...315
    86. 제 2 장 세부연구개발과제의 목적 ...318
    87. 2.1. 세부연구개발과제의 목적 ...318
    88. 2.2. 세부연구개발과제의 목표달성도 ...323
    89. 제 3 장 세부연구개발과제의 내용 및 방법 ...324
    90. 3.1. 세부연구개발과제의 내용 ...324
    91. 3.2 세부연구개발과제의 방법 ...325
    92. 제 4 장 세부연구개발과제의 결과 및 고찰 ...333
    93. 4.1 세부연구개발과제의 결과 ...333
    94. 4.2 세부연구개발과제의 고찰 ...353
    95. 제 5 장 세부참고문헌 ...356
    96. 총괄 첨부서류 ...361
  • 참고문헌

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