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보고서 상세정보

암 질환용 식품의약 및 천연물 의약품 개발
Development of Nutraceuticals and Biologically Active Compounds for Cancer Therapy

  • 사업명

    21세기프론티어연구개발사업

  • 과제명

    암 질환용 식품의약 및 천연물 의약품 개발

  • 주관연구기관

    한국생명공학연구원
    Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology

  • 연구책임자

    권병목

  • 참여연구자

    김환묵   한동초   이수경   김진아   유정아   이창우   신대섭   한영민   김혜난   이유진  

  • 보고서유형

    최종보고서

  • 발행국가

    대한민국

  • 언어

    한국어

  • 발행년월

    2010-03

  • 과제시작년도

    2009

  • 주관부처

    교육과학기술부

  • 사업 관리 기관

    한국연구재단

  • 등록번호

    TRKO201000012521

  • 과제고유번호

    1345097995

  • 키워드

    항암제.암전이.발암유전자.생약.식품의약.anti-tumor.metastasis.oncogene.herbal medicine.nutraceutical.

  • DB 구축일자

    2013-04-18

  • 초록 


    Ras proteins play an important role in intracellular signal transduction pathways involved in cell growth and the mutated ras gen...

    Ras proteins play an important role in intracellular signal transduction pathways involved in cell growth and the mutated ras genes have been found in thirty percent of human cancers. Ras proteins (H, K, and N) are small guanine nucleotide binding proteins that undergo a series of posttranslational modifications including the farnesylation onto cysteine 186 at C-terminal of Ras by farnesyl protein transferase (FPTase). This is a mandatory process before anchoring to plasma membrane which is critical for its biological activity, e.g. cell proliferation and tumorigenesis. Recent work has demonstrated that specific inhibitors of the FPTase might be interesting chemical leads to develop effective therapeutic agents for the treatment of cancer.
    Tumor growth inhibition activity of derivatives of CB-OH, isolated from cinnamon bark, was evaluated in a human tumor xenograft model of nude mice. They strongly inhibited the growth of tumors and also significantly reduced the weight of tumors excised on the final day. These results provide strong evidence that the compounds have the potential for use as antitumor agents. We assessed in vivo the chemo-preventive effect CB-Ph on H-ras12V-induced hepatocellular carcinoma formation. A mouse model of hepatocellular carcinoma was established by using the transgene of mutated H-ras12V under the regulation of albumin enhancer/promoter. When treated with cinnamaldehyde for 10 weeks, hepatic tumor development was delayed with 2'-benzoyloxycinnamaldehyde (CB-Ph) compared with control hepatocellular carcinoma formation. The number of lesions and the size of each lesion were significantly reduced by CB-Ph. Cell proliferation in the lesion was detected by incorporation of 5-bromo- 2'-deoxyuridine (BrdU). CB-Ph increased the number of splenocytes, concanavalin A-stimulated splenocyte proliferation and the infiltration of lymphocytes into liver. Data suggest that the delayed hepatic tumor development observed with BCA could be mediated by a long-term immunostimulating effect on T cells.


    - 본 연구과제는 천연항암제 개발을 위한 후보물질의 도출과 식품 등의 자원을 활용한 식품의약품을 개발하여 암 환자의 생명을 연장과 삶의 질을 향상시키는 것을 목표로 한다. 연구결과를 전임상, 기전규명, 항암제 후보물질 순으로 장리하...

    - 본 연구과제는 천연항암제 개발을 위한 후보물질의 도출과 식품 등의 자원을 활용한 식품의약품을 개발하여 암 환자의 생명을 연장과 삶의 질을 향상시키는 것을 목표로 한다. 연구결과를 전임상, 기전규명, 항암제 후보물질 순으로 장리하면 다음과 같다.
    ① 계피유래 물질의 전임상 및 IND 신청
    - 계피유래 물질인 하이드록시시남알데하이드의 유도체 CB-Ph를 대상으로 전임상 관련 연구가 수행되었다. 생체 내에서의 활용성 검증에서 27%정도가 흡수됨을 확인하였고, 각종 장기에서의 CB-Ph의 분포도 확인하였다. 급성심장독성 등의 검증을 위하여 Herg test 등이 완료되어 독성에 문제가 없음을 확인하였다. Beagle dog을 이용한 4주 반복 독성 검증에서 NOAEL 값이 270mg/kg로 나왔으며, 부검 및 혈액 검사를 통하여 특이한 독성이 관찰되지 않았다. 상기의 독성 등의 결과에 근거하여 임상 1상 프로토콜이 작성되었고 IND를 신청한 상태이다.
    ② 천연물 유래 물질의 기전 규명
    - CB-Ph 및 obovatol의 표적분자를 affinity method에 의해서 각각 규명하여 논문으르 출판하였다. 단삼에서 분리한 cryptotanshinone은 STAT3가 활성화 되어 있는 암 세포에 선택적으로 항암효과가 있고, computer modeling 연구를 통하여 cryptotanshinone은 STAT3의 SH-2 domain에 결합을 통하여 STAT3의 dimerization을 저해함을 확인하였다.
    ③ 천연물 유래 항암제 후보물질
    - 3단계 연구를 통하여 CB-Ph, obovatol, obovatol-Rd, CB-Pic 등의 항암제 개발을 위한 후보물질을 확보하였다. 이들의 항암효과를 동물에서 검증하였고, rat에서의 단회 독성도 검증하였다.


  • 목차(Contents) 

    1. 표지 ...1
    2. 제출문 ...2
    3. 보고서 초록 ...3
    4. 요약문...4
    5. SUMMARY...10
    6. CONTENTS...14
    7. 목차...15
    8. 제1장 연구개발과제의 개요 ...16
    9. 제1절 천연물 신약개발 ...19
    10. 제2절 STAT3 저해제 ...
    1. 표지 ...1
    2. 제출문 ...2
    3. 보고서 초록 ...3
    4. 요약문...4
    5. SUMMARY...10
    6. CONTENTS...14
    7. 목차...15
    8. 제1장 연구개발과제의 개요 ...16
    9. 제1절 천연물 신약개발 ...19
    10. 제2절 STAT3 저해제 개발 ...20
    11. 제3절 PRL-3 및 세포주기 저해제 개발 ...22
    12. 제4절 유전체 수준에서의 기전 규명 ...27
    13. 제2장 국내외 기술개발 현황 ...29
    14. 제1절 천연물 신약 ...29
    15. 1. 외국의 경우 ...29
    16. 2. 국내의 경우 ...33
    17. 제2절 STAT3 저해제 ...36
    18. 1. 외국의 경우 ...36
    19. 2. 국내의 경우 ...37
    20. 제3절 PRL-3 및 세포주기 저해제 ...38
    21. 1. 외국의 경우 ...38
    22. 2. 국내의 경우 ...41
    23. 제4절 오믹스 기술을 이용한 기전 규명 ...42
    24. 1. Gene expression-based 표적 및 기전 규명 연구 ...43
    25. 2. Proteomics-based 표적 및 기전 규명 연구 ...46
    26. 3. 국내의 연구 동향 ...49
    27. 제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ...51
    28. 제1절 CB-Ph의 약물대사 및 약동력학 ...51
    29. 1. 개요 ...51
    30. 2. Permeability of CB-Ph across Caco-2 cells ...54
    31. 3. Serum stability ...57
    32. 4. Microsomal stability ...70
    33. 5. Reactivity with glutathione(GSH) ...79
    34. 6. In vivo pharmacokinetics ...85
    35. 7. In vivo metabolite ID of CB-Ph ...100
    36. 부록: API2000 LC-MS/MS method ...111
    37. 제2절 CB-Ph의 독성 및 독성 동태 ...114
    38. 1. CB-Ph의 조제물의 농도 분석법 validation 및 안정성 확인시험 ...114
    39. 2. CB-Ph의 랫드를 이용한 4주 반복 경구투여 독성시험, 2주 회복시험 및 독성동태시험 ...114
    40. 3. CB-Ph 의 비글견을 이용한 4 주 반복 경구투여 독성시험, 2 주 회복시험 및 독성동태시험 ...118
    41. 4. CB-Ph의 Sprague-Dawley 랫드를 이용한 단회 복강투여 독성시험 ...122
    42. 제3절 STAT3 저해제 ...123
    43. 1. 재료 및 실험방법 ...123
    44. 2. 결과 및 고찰 ...126
    45. 3. Cryptotanshinone의 활성 ...131
    46. 4. STAT3 pathway 저해제 Sugiol의 활성 ...141
    47. 제4절 PRL-3 활성 저해 물질 ...144
    48. 1. PRL-3 저해제 탐색 ...144
    49. 2. PRL-3 세포주 및 세포 이동 실험 ...146
    50. 3. 후박으로부터 PRL-3 유도 세포 이동 저해제 분리 ...147
    51. 4. 지치로부터 PRL-3 저해제 분리 ...149
    52. 제5절 세포주기 조절 물질 ...153
    53. 1. 재료 및 방법 ...153
    54. 2. 결과 및 고찰 ...157
    55. 3. 결 론 ...161
    56. 제6절 CB-Ph 항암활성 기전 규명 ...161
    57. 1. 서론 ...161
    58. 2. 결과 ...163
    59. 4. CB-Ph, CB-OH에 의해서 변화되는 단백체분석 ...176
    60. 제7절 CB-Pic 항암활성과 CB-Ph의 암 예방 활성 ...184
    61. 1. 세포에서의 CB-Pic의 항암효과 ...184
    62. 2. 동물에서의 CB-Pic의 항암효과 ...188
    63. 3. CB-Pic의 항암활성 기전 ...190
    64. 4. CB-Ph의 암 예방 활성 ...192
    65. 제8절 CB-Ph의 전임상 자료 및 임상 계획 ...207
    66. I. 전임상 요약서 ...207
    67. II. 임상 1상 과제 요약서 ...208
    68. III. 전임상시험자 자료집 ...209
    69. 1. 서론 ...209
    70. 2. 비임상 시험성적에 관한자료 ...217
    71. 3. 물리, 화학적 특성 및 제형 ...228
    72. 4. 약동력학 ...232
    73. 5. 일반 약리 시험 ...241
    74. 6. 독성 시험 ...252
    75. IV. 임상 시험 ...266
    76. 1. 서론 ...266
    77. 2. 임상시험 조정자: 김 철 ...266
    78. 3. 공동연구자 ...266
    79. 4. 임상시험 의뢰자: 한국생명공학연구원, (주) 근화제약 ...266
    80. 5. 임상시험 기관 및 계획한 환자 수 ...266
    81. 6, 임상시험 단계 및 디자인 ...266
    82. 7. 임상시험 기간 ...266
    83. 8. 목적 ...267
    84. 9. 임상시험 설계 및 대상 환자 ...268
    85. 10. 임상시험용 의약품 ...270
    86. 11. 임상시험 방법 ...272
    87. 12. 임상시험의 변수의 측정 및 평가 ...276
    88. 13. 임상시험의 종료 및 중지/탈락 기준 ...280
    89. 14. 임상시험의 관리 ...281
    90. 15. 통계학적 방법 ...283
    91. 16. 윤리적 고려 ...284
    92. 17. 치료 기간 ...285
    93. 18. CB-Ph와 매우 유사한 기전의 카래에서 분리한 cucumin의 임상 1상 ...285
    94. 부록 ...286
    95. 제4장 연구개발목표 달성도 및 대외기여도 ...290
    96. 제5장 연구개발결과의 활용계획 ...294
    97. 제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ...295
    98. 제7장 참고문헌 ...299
  • 참고문헌

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