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염증유발 NF-kB 활성화 신호 매개체에 조절되는 ubiquitin화된 단백질 프로테옴 분석 및 프로테오믹스를 이용한 면역세포의 ubiquitination 조절기구 분석

  • 주관연구기관

    연세대학교
    Yonsei University

  • 연구책임자

    이태호

  • 참여연구자

    윤종복  

  • 보고서유형

    최종보고서

  • 발행국가

    대한민국

  • 언어

    한국어

  • 발행년월

    2005-05

  • 주관부처

    과학기술부

  • 사업 관리 기관

    과학기술부
    Ministry of Science & Technology

  • 등록번호

    TRKO201000012602

  • 키워드

    종양괴사인자.NF-kB.항사멸.유비퀴틴.단백질분해기구.TNF.NF-kB.Anti-apoptosis.Ubiquitination.Proteasome.

  • DB 구축일자

    2013-04-18

  • 초록 


    TNF elicits two seemingly contradictory signals, NF-kB activation and apoptosis induction, in which the ubiquitination-proteasome...

    TNF elicits two seemingly contradictory signals, NF-kB activation and apoptosis induction, in which the ubiquitination-proteasome system is closely linked for their regulation. For example, cIAP2, a member of IAP (inhibitor of apoptosis protein) family, can activate NF-kB and possesses an E3 ubiquitin ligase activity. Here, we employed a targeted proteomic approach to screen proteins associated with cIAP2, revealing a novel protein that is designated as a cIAP2-associated protein (C2AF). C2AF interacts with cIAP2 in vivo. Expression of C2AF suppresses the anti-apoptotic effect of cIAP2 on TNF-induced apoptosis, and triggers a redistribution of cIAP2 from cytosol to the nucleus. We also found that both C2AF and cIAP2 are modified by SUMO conjugation, and C2AF promoted the sumoylation of cIAP2. In a search for proteins involved in regulation of the proteasome we affinity-purified the 19S regulatory complex from HeLa cells, and identified another novel protein that interacts specifically with the proteasomal ATPases. Hence the protein was named PAAF1 for Proteasomal ATPase-Associated Protein. Proteasomal degradation assays using GFP-based reporters revealed that overexpression of PAAF1 inhibited the proteasome activity in vivo, and siRNA-mediated suppression of PAAF1 expression enhanced the proteasome activity, suggesting that PAAF1 functions as a negative regulator of the proteasome by controlling the assembly/disassembly of the proteasome. Furthermore, we have screened proteins that are associated with NF-kB signaling mediators such as MEKK1 and TRAF2, and mapped ubiquitin-conjugation sites for cIAP2 and TRAF2.


    TNF 신호계에서 NF-kB 활상화 과정 및 ubiquitination-proteasome 시스템에 연루된 단백질을 찾고 이들이 TNF 신호계 조절에서의 역할을 규명하고 잠재적인 염증 또는 항암제 개발의 아이디어를 얻기 위하여 연구...

    TNF 신호계에서 NF-kB 활상화 과정 및 ubiquitination-proteasome 시스템에 연루된 단백질을 찾고 이들이 TNF 신호계 조절에서의 역할을 규명하고 잠재적인 염증 또는 항암제 개발의 아이디어를 얻기 위하여 연구를 수행하였다. E3 Ub ligase이며 anti-apoptotic 단백질 cIAP2를 대상으로 그의 substrate 또는 complex를 형성할 수 있는 단백질을 targeted proteomics 방법으로 동정하였다. 새로이 동정된 KIAA0121(이하 C2AF라 명명)는 cIAP2를 핵으로 이동시킴으로서 anti-apoptotic 효과를 상쇄시키며 cIAP2 자체를 SUMO화 시키는 E3 SUMO ligase일 가능성이 있다. 그리고 proteasome 과 결합하는 새로운 단백질을 PAAF1과 PAPase1을 발굴하였다. 이중 PAAF1은 siRNA를 이용하여 knock-out 후 proteasome의 활성을 분석한 결과 이 단백질이 proteasome의 19S와 20S 결합에 negative 조절자로 작용하여 활성을 억제함을 밝혀내었으며, PAPase1은 N-terminal의 UBL도메인을 이용하여 Rpn1과 결합하며, 이 단백질이 줄어들면 proteasome의 활성이 크게 감소함을 확인하였다. 향후의 연구를 통하여 새로운 proteasome 조절 모델을 구축할 수 있을 것으로 기대된다. 또한 E3 ligase인 cullin family들과 결합하는 새로운 CAND1(TIP120A)을 발굴하였고 이단백질이 SCF type E3 ligase의 활성을 억제하는 역할을 수행함을 규명하였으며, 최근의 연구를 통하여 이 단백질이 SCF 복합체의 형성과 해리에도 중요한 조절자로서의 새로운 기능도 추가로 발견하였다. 기타 NF-kB 활성화/ubquitination 시스템에 대한 새로운 연구 결과(MEKK1 활성화에서의 Hsp90의 역할, cIAP2에 의한 RIP ub화가 TNF 신호에 미치는 영향, TRAF2, cIAP1/2 ub화 site 동정 등)들을 도출하였다.


  • 목차(Contents) 

    1. 표지 ...1
    2. 제출문 ...2
    3. 보고서 초록 ...3
    4. 요약문 ...4
    5. SUMMARY ...5
    6. CONTENTS ...6
    7. 목차 ...7
    8. 제1부. 염증유발 NF-kB 활성화 신호 매개체에 조절되는 ubiquitin화된 단백질 프로테옴 분석 및 프로테오믹스를 이용한 ...
    1. 표지 ...1
    2. 제출문 ...2
    3. 보고서 초록 ...3
    4. 요약문 ...4
    5. SUMMARY ...5
    6. CONTENTS ...6
    7. 목차 ...7
    8. 제1부. 염증유발 NF-kB 활성화 신호 매개체에 조절되는 ubiquitin화된 단백질 프로테옴 분석 및 프로테오믹스를 이용한 면역세포의 ubiquitination 조절기구 분석 ...8
    9. 제1장. 연구개발과제 개요 ...8
    10. 제1절. 연구개발의 필요성 ...8
    11. 제2절. 연구목표 ...8
    12. 제2장. 국내외기술개발현황 ...9
    13. 제3장. 연구개발수행 내용 및 결과 ...10
    14. 제1절. 새로운 단백질 cIAP2-associated factor(C2AF) 발굴 ...10
    15. 제2절. 새로운 endogenous 26S proteasome inhibitor PAAF1 ...14
    16. 제3절. 기타 1단계 targeted proteomics 연구를 통하여 얻어진 결과 ...18
    17. 제4장. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ...20
    18. 제1절. 목표달성도 ...20
    19. 제2절. 관련분야 기여도 ...20
    20. 제5장. 연구개발결과의 활용계획 ...21
    21. 제6장. 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ...22
    22. 제7장. 참고문헌 ...23
    23. 제2부. 자가면역/염증성 질환 관련 프로테오믹스 ...24
    24. 제출문 ...24
    25. 보고서 초록 ...25
    26. 요약문 ...26
    27. SUMMARY ...27
    28. CONTENTS ...28
    29. 목차 ...29
    30. 제1장. 연구개발과제 개요 ...30
    31. 제1절. 연구개발의 필요성 ...30
    32. 제2절. 연구목표 ...31
    33. 제2장. 국내외기술개발현황 ...33
    34. 제3장. 연구개발수행 내용 및 결과 ...34
    35. 제4장. 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ...41
    36. 제5장. 연구개발결과의 활용계획 ...42
    37. 제6장. 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ...44
    38. 제7장. 참고문헌 ...45
  • 참고문헌

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