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의존성평가 시험법을 통한 의약품 안전관리 지원 연구
Development of drug safety control strategy by the evaluation of drug dependence

  • 사업명

    안전성관리기반연구

  • 과제명

    의존성 평가 시험법을 통한 의약품 안전관리 지원 연구

  • 주관연구기관

    식품의약품안전평가원

  • 연구책임자

    김은정

  • 참여연구자

    차혜진   표효주   정호상   이현아   권도훈  

  • 보고서유형

    최종보고서

  • 발행국가

    대한민국

  • 언어

    한국어

  • 발행년월

    2009-12

  • 과제시작년도

    2009

  • 주관부처

    식품의약품안전청

  • 사업 관리 기관

    식품의약품안전청
    Korea Food & Drug Administration

  • 등록번호

    TRKO201000012715

  • 과제고유번호

    1475004778

  • 키워드

    약물남용.의존성.가이드라인.의존성평가시험법.abused drug.guideline standardization.CNS safety pharmacology.

  • DB 구축일자

    2013-04-18

  • 초록 


    This study was to validate testing methods for evaluation of drug dependence using methamphetamine, morphine, apomorphine and coc...

    This study was to validate testing methods for evaluation of drug dependence using methamphetamine, morphine, apomorphine and cocaine known as positive control substances and to investigate potential roles of tramadol's and quetiapine's dependence using animal behavior model.
    1) Validation of testing methods in guideline for non-clinical evaluation of dependence-potential using methamphetamine, morphine and apomorphine.
    2) Evaluation of drug dependence on tramadol and quetiapine using animal behavior model such as conditioned place preference, self-administration, climbing behavior, head twitch and jumping behavior.
    3) Investigation of regulating dopamine-related protein and gene expression including tyrosine hydroxylase(TH) and serotonin transporter(5-HT transporter).
    1) Drug dependence of methamphetamine, morphine, apomorphine and cocaine was validated to compare with negative group(saline) using behavior pharmacology evaluation such as conditioned place preference, self-administration, climbing behavior, head twitch and jumping behavior.
    2) When tramadol was intraperitoneally administered to rats at 0.5, 1.47 and 2.94 mg/kg, tramadol 1.47, 2.94 mg/kg produced CPP(conditioned place preference). Single administration of tramadol prior to morphine treatment (1 mg/kg, s.c.) increased jumping behavior slightly at 0.03 mg/kg. However, there was no change in climbing behavior, head twitch and self-administration. The drug dependence of quetiapine in naive rats and mice was investigated in second set of experiment. When quetiapine was intraperitoneally administered to rats at 5, 7 and 10 mg/kg, we could not observe any rewarding and reinforcing effect. However, there were decreasing tendencies in climbing and jumping behavior, though there was no statistical difference.
    3) PCR analysis showed that both tramadol and quetiapine had an effect on tyrosine hydroxylase gene(TH) and serotonin transporter gene(Slc6a4) expression in rat striatum. This expression pattern was confirmed by Western blotting experiment with tyrosine hydroxylase and serotonin transporter. The gene expression pattern was more distinctive in the case of serotonin transporter than that of tyrosine hydroxylase, whereas the protein expression pattern was more distinctive in the case of tyrosine hydroxylase.


    ○ 오?남용이 우려되는 약물에 대한 의존성 평가
    ○ 과학적인 규제 정책을 위한 과학적 기초 자료 제공
    1) 양성대조군(메스암페타민, 몰핀, 아포몰핀, 코카인)을 이용하여 의존성평가시험가이드라인에 따라 의존성 평가시험법 검...

    ○ 오?남용이 우려되는 약물에 대한 의존성 평가
    ○ 과학적인 규제 정책을 위한 과학적 기초 자료 제공
    1) 양성대조군(메스암페타민, 몰핀, 아포몰핀, 코카인)을 이용하여 의존성평가시험가이드라인에 따라 의존성 평가시험법 검증 연구 수행
    2) Tramadol과 quetiapine에 대한 의존성 형성여부(등반행동, 점핑행동, 머리흔들기, 조건장소선호도, 자가 투여)연구
    3) Tramadol과 quetiapine의 의존성 관련 생화학적 기전 규명을 위해 대상약물을 반복투여 한 랫트의 선조체를 분리하여 western blot 및 PCR 수행
    1) 양성대조군을 투여한 그룹과 대조군(saline)투여 그룹을 비교한 결과 등반행동, 점핑행동, 조건장소 선호도 및 자가투여시험에서 의존성 형성을 확인함으로서 의존성평가시험가이드라인에 따른 의존성시험법 검증을 실시하였다.
    2) 대상약물의 의존성 형성여부를 평가한 결과, tramadol 1.47, 2.94 mg/kg(i.p.)에서 정신적의존성을 평가하는 조건장소선호도는 증가하였으나, 자가투여에서는 강화효과를 확인할 수 없었다. 또한, 도파민 수용체($D_1$, $D_2$)에 대한 영향을 평가하는 등반행동에서는 대조군과 비교하여 변화를 관찰할 수 없었으나, 신체적 의존성을 평가하는 점핑행동에서는 0.03 mg/kg의 tramadol 투여군은 음성대조군(Saline 투여군)에 비해 점핑 횟수가 증가하는 양상을 보였으나, 통계적인 유의성은 없었다. Quetiapine의 경우 diabenzothiazepine계열 약물로는 최초로 자가투여시험에서 양성을 나타냄으로써, 정신적 의존성의 가능성을 나타내었다. 반면, 등반행동에서는 음성대조군에 비해 등반시간이 약간 감소하는 경향을 보였고 점핑행동에서는 5 mg/kg 과 7 mg/kg에서 대조군에 비해 점핑 횟수가 감소하였으나 통계적으로 유의하지는 않았다.
    3) 대상약물이 뇌 보상계에 미치는 생화학적 영향을 평가하기 위해 8일간 대상약물을 반복투여 한랫트의 선조체를 분리하여 tyrosine hydroxylase gene(TH), serotonin transporter gene(Slc6a4)의 변화를 PCR로 확인한 결과, tramadol과 quetiapine 모두의 경우 두 가지 유전자 모두 농도의존적으로 그 발현이 감소하였다. 또한 Western blot을 통해 tyrosine hydroxylase와 serotonin transporter의 발현 정도를 분석한 결과, 두 약물 모두 앞서 PCR을 통한 유전자 발현 패턴과 유사한 단백질 발현 패턴이 나타났다.


  • 목차(Contents) 

    1. 최종보고서 ...1
    2. 표지 ...2
    3. 요약문 ...3
    4. Summary ...4
    5. 목차 ...5
    6. I. 연구개발과제 연구결과 ...6
    7. 제1장 연구개발과제의 개요 ...6
    8. 제1절 연구개발과제의 목표 ...6
    9. 제2절 연구개발과제의 필요성 ...7...
    1. 최종보고서 ...1
    2. 표지 ...2
    3. 요약문 ...3
    4. Summary ...4
    5. 목차 ...5
    6. I. 연구개발과제 연구결과 ...6
    7. 제1장 연구개발과제의 개요 ...6
    8. 제1절 연구개발과제의 목표 ...6
    9. 제2절 연구개발과제의 필요성 ...7
    10. 제2장 연구개발과제의 국내.외 연구개발 현황 ...9
    11. 제3장 연구개발과제의 연구수행 내용 및 결과 ...11
    12. 제1절 재료 및 방법 ...11
    13. 제2절 연구결과 ...15
    14. 제4장 연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ...24
    15. 제5장 연구개발과제의 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ...26
    16. 제6장 연구개발과제 연구개발 결과 활용계획 ...27
    17. 제1절 활용성과 ...27
    18. 제2절 활용계획 ...27
    19. 제7장 참고문헌 ...29
    20. 제8장 첨부서류 ...32
    21. 별첨 ...33
  • 참고문헌

    1. 전체(0)
    2. 논문(0)
    3. 특허(0)
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