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보고서 상세정보

수학적 독성모델을 이용한 (MDMA)의 발생독성 평가법 개발 -전배자배양법을 이용한 정량적 발생독성평가기술 개발
Evaluation of developmental toxicity of MDMA using mathematical modeling

  • 사업명

    안전성관리기반연구

  • 과제명

    수학적 독성모델을 이용한 MDMA의 발생독성 평가법 개발

  • 주관연구기관

    식품의약품안전평가원

  • 연구책임자

    손수정

  • 참여연구자

    김주환   박재현   이용경   염영나   채수영   양준영   김수미   임채형   김경희  

  • 보고서유형

    최종보고서

  • 발행국가

    대한민국

  • 언어

    한국어

  • 발행년월

    2009-12

  • 과제시작년도

    2009

  • 주관부처

    식품의약품안전청

  • 사업 관리 기관

    식품의약품안전청
    Korea Food & Drug Administration

  • 등록번호

    TRKO201000014766

  • 과제고유번호

    1475005046

  • 키워드

    전배자배양법.수학적 독성모델.Ecstasy.Whole Embryo Culture.Reproductive & Developmental.Toxicity.

  • DB 구축일자

    2013-04-18

  • 초록 


    We were introduced in vitro whole embryo culture to make quantitative reproductive and developmental toxicity and reduce research...

    We were introduced in vitro whole embryo culture to make quantitative reproductive and developmental toxicity and reduce research animals. And we tried to evaluate developmental toxicity of MDMA(ecstasy), abroad abused drug, and to develop mathematical toxicology model for estimating quantitative developmental toxicity. In rat whole embryo culture, MDMA(0, 2.5, 5, 10ug/ml) declined development of neuronal system, specially mid-brain significantly. Yolk sac circulatory, hind brain, maxillary process, mandibular process and fore limb were appeared developmental toxicity significantly at high dose MDMA. We adopted 8 parameters (Mid brain, Yolk sac circulatory, Hind brain, Maxillary process, Mandibular process, Fore limb, Allantois, Crown-rump length) to mathematical model. And we added 130 parameters(significantly changed genes) to mathematical model. Using artificial neuronal network algorism, mathematical function for developmental toxicity evaluation model were developed with parameters of gene expression patterns and developmental hange. Additionally we make another function to convert 48hr(end time point) for other time. Finally we have develop the mathematical model for developmental toxicity of MDMA. This model will be applicate to prepare quantitative and prospective developmenatal toxicity.


    본 연구는 지금까지 정성적이고 실험동물에만 의존해 오던 생식발생독성 연구에서 한발 더 나아가 정량적인 평가결과를 도출하고 실험동물의 수를 줄일 수 있는 in vitro 실험방법(전배자배양법)을 도입하였다. 확립한 전배자배양법을 이용...

    본 연구는 지금까지 정성적이고 실험동물에만 의존해 오던 생식발생독성 연구에서 한발 더 나아가 정량적인 평가결과를 도출하고 실험동물의 수를 줄일 수 있는 in vitro 실험방법(전배자배양법)을 도입하였다. 확립한 전배자배양법을 이용하여 전세계적으로 널리 퍼져있는 마약류인 MDMA(엑스타시)의 발생독성을 평가하고 정략적 발생독성을 예측하는 수학적 독성모델을 개발하고자 하였다. MDMA는 랫드의 전배자배양에서 농도 의존적으로 신경계 발생, 특히 mid brain 부분의 발생을 저하시켰다. Mid brain 이외에도 Yolk sac circulatory, Hind brain, Maxillary process, Mandibular process, Fore limb는 고농도에서 모두 유의성있게 발생독성이 나타나는 등 MDMA에 의한 전배자 발생독성이 확인되었다.
    MDMA에 유의적으로 변화하는 발생독성 항목을 저농도에서 유의성을 보인 Allantois와 Crown-rump length까지 포함하여 8개 항목(Mid brain, Yolk sac circulatory, Hind brain, Maxillary process, Mandibular process, Fore limb, Allantois, Crown-rump length)을 선정하여 수학적 독성 모델을 개발하였다. 또한 microarray에서 얻어진 유전자 발현 변화는 실제 MDMA에 의해 농도와 시간에 따라 유의성을 가지는 유전자 130개로 한정하여 적용하였다. 48시간동안 배양된 MDMA 0ug/ml, 2.5ug/ml, 5ug/ml, 10ug/ml 군의 130개 유전자의 발현 변화와 각농도에서의 발생독성 평가 점수를 기반으로 농도에 따른 발생독성 예측 함수를 인공신경망 알고리즘을 이용하여 추론하였다. 이를 바탕으로 농도와 발생독성 간의 함수가 만들어 지고 이에 대한 계산 및 결과를 보여지게 하는 구동 프로그램을 개발하여 48시간 째 10ug/ml의 MDMA에 의한 전배자 발생독성을 예측해 본 결과 실제 전배자배양 평가 값과 유사하게 도출되었다. 또한 48시간이 아닌 시간의 유전자 발현 변화를 48시간 때의 유전자 발현 변화로 변환함으로써 발생 독성이 예측 가능하기 위해서는 또 하나의 함수가 요구되어 0hr, 16hr, 32hr, 48hr의 유전자 발현 값을 토대로 MDMA의 시간별 변화를 계산할 수 있는 함수를 추가로 고안하였다. MDMA 7.5ug/ml의 처리 실험을 하지 않고서 해당 농도의 48시간 때의 130개 유전자 발현을 예측하고 그 값을 토대로 발생독성을 예측하였고 실제 MDMA 7.5ug/ml을 처리하여 얻은 값으로 검증할 수 있었다. 그 결과 mid brain, hind brain, yolk sac circulatory, allantois는 예측값이 실험값과 매우 유사하게 나타났으며, 기존 알려진 농도의 실험값과도 농도 의존적으로 나타났다. 그러나 crown-rump length와 fore limb, maxillary process, mandibular process는 실험값과 차이가 보였으나 실험값의 반복 횟수가 1회였기 때문에 나타나는 개체차이인 것으로 사료된다. 이번에 개발된 수학적 독성모델은 향후 MDMA의 인체 노출량이 기존 실험 결과와 다르게 나올 경우 실제 실험을 하지 않고서 빠르게 발생독성을 예측하는데 사용될 수도 있다. 또한 MDMA가 아닌 다른 물질도 이러한 개발 방법을 응용하여 수학적 독성 모델을 개발할 수 있고 많은 시간이 요구되어지는 발생독성을 신속하게 예측할 수 있을 것이다.


  • 목차(Contents) 

    1. 자체연구개발과제 최종보고서 ... 1
    2. 표지 ... 2
    3. 국문요약문 ... 3
    4. SUMMARY ... 4
    5. 목차 ... 5
    6. I. 연구개발과제 연구결과 ... 6
    7. 제1장 연구개발과제의 개요 ... 6
    8. 제1절 연구개발과제의 목표 ... 6<...
    1. 자체연구개발과제 최종보고서 ... 1
    2. 표지 ... 2
    3. 국문요약문 ... 3
    4. SUMMARY ... 4
    5. 목차 ... 5
    6. I. 연구개발과제 연구결과 ... 6
    7. 제1장 연구개발과제의 개요 ... 6
    8. 제1절 연구개발과제의 목표 ... 6
    9. 제2절 연구개발과제의 필요성 ... 6
    10. 제2장 연구개발과제의 국내·외 연구개발 현황 ... 8
    11. 제1절 전배자배양법 ... 8
    12. 제2절 MDMA(Ecstasy, 엑스타시) ... 10
    13. 제3절 수학적 독성모델 ... 13
    14. 제3장 연구개발과제의 연구수행 내용 및 결과 ... 15
    15. 제1절 연구방법 ... 15
    16. 제2절 연구결과 ... 33
    17. 제4장 연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 44
    18. 제5장 연구개발과제의 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 46
    19. 제1절 연구개발과제의 목표달성도 ... 46
    20. 제2절 관련분야에의 기여도 ... 46
    21. 제6장 연구개발과제 연구개발 결과 활용계획 ... 48
    22. 제1절 활용성과 ... 48
    23. 제2절 활용계획 ... 48
    24. 제7장 참고문헌 ... 50
    25. 제8장 첨부서류 ... 52
  • 참고문헌

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