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보고서 상세정보

승마 등의 13주 반복투여 및 유전독성시험연구(빈랑자)
13-week repeated dose toxicity and genotoxicity studies of Areca catechu

  • 사업명

    안전성관리기반연구

  • 과제명

    승마 등의 13주 반복투여 및 유전독성시험연구(빈랑자)

  • 주관연구기관

    (주)켐온

  • 연구책임자

    송시환

  • 참여연구자

    한충택   장호송   이현걸   박찬구   한명규   오정자   김광호   허현숙   김문순   박재희   길기현   ...  

  • 보고서유형

    최종보고서

  • 발행국가

    대한민국

  • 언어

    한국어

  • 발행년월

    2007-11

  • 과제시작년도

    2007

  • 주관부처

    식품의약품안전청

  • 사업 관리 기관

    식품의약품안전청
    Korea Food & Drug Administration

  • 등록번호

    TRKO201000014992

  • 과제고유번호

    1475003203

  • 키워드

    2주 반복투여독성시험.유전독성시험.천연물.빈랑자.13주 반복투여독성시험.2-week repeated toxicity study.genetic toxicity.natural product.GLP.Areca catechu.2-week toxicity test.genetic toxicity test.herbal medicine.

  • DB 구축일자

    2013-04-18

  • 초록 


    This study was performed to investigate toxicity and target organ of the test article, Areca catechu, followed by 2-week oral adm...

    This study was performed to investigate toxicity and target organ of the test article, Areca catechu, followed by 2-week oral administration to select dose range for a 13-week toxicity study. For this purpose F344/N rats, each 5 male and females of rats per group, were administered with the test article for 2 weeks at the dose levels of 0, 125, 250, 500, 1000 and 2,000 mg/kg/day, respectively. For the females additional independent experiment was done at the dose levels of 1,250, 1,500, 1,750 and 2,000 mg/kg/day.
    The observation and examination items were mortality, clinical signs, body weight, feed and water consumption, urinalyses, hematology, blood biochemistry, organ weight, necropsy findings and histopathology. This study was performed in accordance with the ‘The Standards of Toxicity Study for Medicinal Products' and KNTP protocol issued by KFDA.
    As for the genetic toxicity test bacterial reverese mutation assay, in vitro chromosome aberration test and in vivo micronucleus test were performed.
    The results are as follows;
    I. 2-week repeated dose toxicity study and additional 4-week repeated dose toxicity study [2-week study]
    Increase of $Ca^{++ }$ was observed at 250 mg/kg/day both male and female. Decrease of CHO & TG and increase of SG of urine & KET were observed 500 mg/kg/day and higher doses. At 1,000 and 2,000 mg/kg/day of female groups soft stool/diarrhea and soiled perineal region were observed. At 2,000 mg/kg/day, dead, increased absolute & relative weight of kidney, decreased absolute weight of spleen were observed. These findings were regarded as effects of the test article, however, there was no corresponding peculiar histopathological changes.
    [4-week study using female]
    There were soft stool/diarrhea and soiled perineal region, increase of MCV, HDW, RDW, increase of absolute/relative weight of liver, and decrease of absolute/relative weight of thymus at 1,250 mg/kg/day. At 1,500 mg/kg/day and higher doses there were increase of mydriasis, lacrimation, reddish tear and decrease of PRO. At 1,750 mg/kg/day and higher doses there were aggression, dirty nose, increase of KET and decrease of Na+ in urine. At 2,000 mg/kg/day there were increase of IP and decrease of RBC, however, there was no dead animal at this dose. Considering the dead of all females at 2,000 mg/kg/day in the previous 2-week study, that dosage may be risky to select as high dose for 13-week study, however, the dose would be good to demonstrate toxicity clearly. Therefore, the high dose of further 13-week study may be set at 2,000 mg/kg/day with four lower doses of common ratio of 2.
    II. Genetic toxicity studies
    1. In the bacterial reverse mutation assay using Salmonella typhimurium strains (TA100, TA1535, TA98, TA1537), and E. coli WP2 uvrA, negative results were obtained in the presence and absence of metabolic activation system.
    2. In the chromosome aberration test using cultured chinese hamster lung cells, negative results were obtained in the absence of metabolic activation system.
    3. In the micronucleus test using 7-week old male ICR mice, negative results were obtained. The mice were administered at doses of 500, 1,000 and 2,000 mg/kg/day for three consecutive days. Bone marrow preparation was made about 24 hrs after the final administration, and the frequency of micronucleated PCE and cytotoxicity was evaluated.


    빈랑자를 F344 랫드에 2 주간 반복 경구투여 하여 나타나는 개략적인 독성을 검사하고 표적장기를 알아내어 13 주 반복투여 독성시험의 용량을 결정하고자 실시하였다. F344 계통 암수 랫드에 시험물질 125, 250, 500, 1...

    빈랑자를 F344 랫드에 2 주간 반복 경구투여 하여 나타나는 개략적인 독성을 검사하고 표적장기를 알아내어 13 주 반복투여 독성시험의 용량을 결정하고자 실시하였다. F344 계통 암수 랫드에 시험물질 125, 250, 500, 1,000 및 2,000 ㎎/㎏/day을 투여하는 시험물질 투여군을 설정하여 부형제 대조군과 비교하였고 암컷에 대한 추가시험으로 1,250, 1,500, 1,750, 2,000 mg/kg을 4 주간 반복투여하는 시험을 수행하였다. 각 군별 동물 수는 암수 각각 5 마리 로 하였다. 시험항목으로는 사망률, 일반증상관찰, 체중변화, 사료 및 음수섭취량 변화, 뇨검사, 혈액생화학 및 혈액학적 검사, 장기중량 측정, 부검소견관찰, 조직병리검사를 실시하였다. 시험방법은 식품의약품안전청의 독성시험지침 및 KNTP 독성시험 프로토콜에 의하여 수행하였다.
    유전독성시험으로는 세균을 이용한 복귀돌연변이시험, 배양세포를 이용한 염색체이상시험 및 소핵시험을 실시하였다. 시험 결과는 다음과 같다.
    1. 2주 반복 경구투여 독성시험 및 추가 4주 반복 경구투여 독성시험
    빈랑자의 F344 계통의 암수 랫드에 대한 2 주간 반복 경구투여는 본 시험조건하에서 250mg/kg/day 용량 이상의 암수에서 $Ca^{2+}$의 증가를 초래하고, 500 mg/kg/day 용량 이상의 수컷에서 CHO, TG의 감소를 동일용량에서 요비중 및 KET의 증가를 유발하였으며, 1,000 mg/kg/day 용량 이상의 암컷에서 연변/설사와 그로 인한 회음부오염을 초래하였고, 2,000 mg/kg/day 투여군에서는 사망동물과, 신장 절대 및 상대중량 증가와 비장 절대중량감소를 초래하여 시험물질의 영향을 받은 것으로 판단되나 조직병리학적 검사결과에서 특이소견이 관찰되지 않았다. 암컷 F344 랫드를 이용한 4 주간 반복 경구투여 추가시험 결과, 1,250 mg/kg/day 용량 이상에서 연변, 설사 및 회음부오염과 MCV, HDW, RDW의 증가, 간장 및 가슴샘 절대 및 상대중량의 증가 및 감소를 유발하였으며, 1,500mg/kg/day 용량 이상에서 산동, 유루, 적색유루의 증가 및 PRO의 감소를, 1,750 mg/kg/day 용량 이상에서 공격성, 코주위오염, 요검사의 KET 증가나 $Na^+$감소를, 2,000 mg/kg/day 투여군에서 IP의 증가와 RBC의 감소를 유발하였으나, 사망동물은 관찰되지 않았다. 따라서, 본 시험물질을 2 주간 암수 랫드에 경구투여한 선행시험에서 2,000 mg/kg/day 투여군 암컷에서 전수가 사망한 결과를 고려하면 다소 위험성이 따르지만, 추후 실시될 13 주 반복 경구독성시험에서는 확실한 독성을 관찰하기 위하여 암수 모두에서 2,000 mg/kg/day을 고용량으로 하고, 공비를 2로 하여 아래로 4 군을 두는 것이 적절한 것으로 판단된다.
    2. 유전독성시험
    -복귀돌연변이시험: Salmonella typhimurium의 히스티딘요구성균주 TA100, TA1535, TA98 및 TA1537 4 개 균주와 대장균 Escherichia coli의트립토판요구성균주인 WP2 uvrA를 이용하여 복귀 돌연변이 시험한 결과, 본 시험조건 하에서 사용한 시험균주에 복귀돌연변이를 유발하지 않았다.
    - 염색체이상시험: Chinese hamster lung (CHL) 세포를 이용하여 대사활성계(S-9 mix) 적용(+S) 및 비적용(-S)하에 염색체이상 시험결과. 빈랑자는 본 시험조건 하에서 CHL 세포에 염색체이상을 유발하지 않는 것으로 나타났다.
    - 마우스 소핵시험: 수컷 ICR 마우스 골수세포를 이용한 소핵시험을 실시하였다. 약 7 주령의 수컷ICR 마우스에 시험물질 0, 500, 1,000 및 2,000 mg/kg/day 의 용량을 3 일간 경구투여하고, 최종 투여로부터 약 24 시간 후에 골수세포를 수거하여 소핵 유발과 세포독성을 평가한 결과, 빈랑자는 본 시험조건 하에서 마우스의 골수세포에 소핵을 유발하지 않았다.


  • 목차(Contents) 

    1. 용역연구사업 연구결과보고서...1
    2. 표지...2
    3. 제 출 문...3
    4. 목 차...4
    5. I. 연구개발결과 요약문...5
    6. 승마 등의 13주 반복투여 및 유전독성시험연구(빈랑자)...5
    7. 13-week repeated dose toxicity and genotoxicity studi...
    1. 용역연구사업 연구결과보고서...1
    2. 표지...2
    3. 제 출 문...3
    4. 목 차...4
    5. I. 연구개발결과 요약문...5
    6. 승마 등의 13주 반복투여 및 유전독성시험연구(빈랑자)...5
    7. 13-week repeated dose toxicity and genotoxicity studies of Areca catechu...6
    8. II. 총괄연구개발과제 연구결과...7
    9. 제1장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표...7
    10. 1.1 총괄연구개발과제의 목표...7
    11. 1.2 총괄연구개발과제의 목표달성도...8
    12. 1.3 국내.외 기술개발 현황...8
    13. 제2장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 방법...10
    14. 2.1 연구내용...10
    15. 2.2 연구방법...10
    16. 제3장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 결과...26
    17. 3.1. 유전독성시험...26
    18. 3.2. 2주 반복투여 독성시험...32
    19. 3.3 4주 반복투여 독성시험...33
    20. 제4장 총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...60
    21. 4.1. 유전독성시험...60
    22. 4.2. 2주 반복투여 독성시험 및 추가 4주 반복투여 독성시험...61
    23. 제5장 총괄연구개발과제의 연구성과...64
    24. 5.1 활용성과...64
    25. 5.2 활용계획...65
    26. 제6장 기타 중요변경사항...65
    27. 제7장 참고문헌...66
  • 참고문헌

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