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의약품 동등성 재평가 성분의 생동성 입증방법에 관한 연구 (구연산비스마스칼륨)
Studies on the method establishment for bioequivalence re-evaluation of drugs (Tripotassium dicitrato bismuthate)

  • 사업명

    독성연구개발

  • 과제명

    의약품 동등성 재평가 성분의 생동성 입증방법에 관한 연구(구연산비스마스칼륨)

  • 주관연구기관

    한국과학기술연구원
    Korea Institute Of Science and Technology

  • 연구책임자

    권오승

  • 보고서유형

    최종보고서

  • 발행국가

    대한민국

  • 언어

    한국어

  • 발행년월

    2006-11

  • 과제시작년도

    2006

  • 주관부처

    식품의약품안전청

  • 사업 관리 기관

    식품의약품안전청
    Korea Food & Drug Administration

  • 등록번호

    TRKO201000015057

  • 과제고유번호

    1470000437

  • 키워드

    비스무스.생체이용률.분석법 검증.생물학적동등성.구연산비스마스칼륨.생물학적동등성시험.Bismuth.Bioavailability.Validation.ICP/MS.Bioequivalence.Tripotassium dicitrato bismuthate.

  • DB 구축일자

    2013-04-18

  • 초록 


    This study was aimed to develop a guideline of the bioequivalence test of tripotassium dicitrato bismuthate (TDB; Denol tablets),...

    This study was aimed to develop a guideline of the bioequivalence test of tripotassium dicitrato bismuthate (TDB; Denol tablets), through co-operation between 1 research institute and 2 universities. For this purpose. a simple, specific and sensitive ICP/MS method was developed and validated in human serum.
    Various concentrations of bismuth standard solution (0-25 ${\mu}g$/L) were prepared with distilled water and human blank serum. To 10 ml of the volumetric flasks, 2 ml of blank serum was added with 8 ml of distilled water. Bi standard solution was added to prepare the calibration samples and injected to ICP-MS. The methods were validated. The serum samples obtained from volunteers given 3 tablets of bismuth (total 900 mg as TDB) were analyzed as described above.
    As a result, the coefficients of variation were <20% in quantitation limit (0.2 ng/mL) in the rest of concentrations. The stability test by repeated freezing-thawing cycles showed that the samples are stable only for 24 hr. The stability test for samples with a short-term period of storage at room temperature and pre-treatment prior to the analysis showed very good over 24 hr. In 24 healthy Korean subjects received each formulation at the dose of 900 mg bismuth, AUC, $C_{max}$, $T_{max}$ and half-life ($t_{1/2}$) were determined to 161.4 $\pm$ 132.3 ng/hr/mL, 60.8 $\pm$ 34.4 ng/mL, 0.5 $\pm$ 0.2 hr, and 6.5 $\pm$3.7 hr, respectively, from the serum bismuth concentration-time curves.
    In conclusion, the method is suitable for the determination of bismuth in human serum samples and can be applied to bioequivalence test of bismuth tablets.


    비스무스 제제의 생체이용률시험을 통하여 이 제제의 표준 생물학적동등성시험의 지침을 제시하는 것을 목적으로 3기관의 세부기관 별로 각각 비스무스의 표준 분석법을 확립하였다. 제1 세부기관에서 건강한 성인 8인을 모집하여 생물학적동등성...

    비스무스 제제의 생체이용률시험을 통하여 이 제제의 표준 생물학적동등성시험의 지침을 제시하는 것을 목적으로 3기관의 세부기관 별로 각각 비스무스의 표준 분석법을 확립하였다. 제1 세부기관에서 건강한 성인 8인을 모집하여 생물학적동등성시험 방법에 따라 대조약인 녹십자의 데놀 정 3정 (구연산비스마스칼륨 총 900 mg)을 경구로 투여한 후 얻은 혈장시료로부터 분석법을 확인하고 채혈 시간 등 생물학적동등성시험의 세부사항을 검토하였다. 제 2세부기관 및 제 3세부기관에서 순차적으로 시험을 진행하여 분석법 및 채혈시간 등 생물학적동등성시험의 세부사항을 재검토하였다. 최종적으로 이를 종합하여 비스무스 제제의 생물학적동등성시험을 확립하였다.
    검량곡선 작성용 및 피험자 시료의 조제: 각각 공혈장 2 ml에 비스무스 표준용액의 농도가 0, 0.1, 0.2, 0.5, 1, 5, 10, 25 ${\mu}g$/L가 되도록 10 ml 용량플라스크를 이용하여 표준용액을 제조하였다. 이용액을 분당 1 mL/min의 속도로 연동펌프를 이용하여 ICP-MS에 주입하였다. 여기에서 얻은 count/sec를 이용하여 농도에 대한 검량선을 작성하였다. 피험자의 시료분석에서는 혈장 500-1,000 ${\mu}{\ell}$를 취하여 5 배 희석하고 위와 동일한 방법으로 처리하여 분석하였다.
    상기의 분석조건으로 제 1세부, 제 2세부 및 제 3세부기관 모두에서 순차적으로 분석법을 검증한 결과, 모두 직선성이 양호하게 판명되었으며, 또한 일내 및 일간 정밀성 및 정확성에서 0.1-0.2 ng/mL 부터 정밀성이 20% 이하이고 정확성이 80-120%인 규정조건을 만족시켰다. 정량한계농도를 0.1-0.2 ng/mL (제2세부기관은 0.1 ng/ml; 제 1,3세부기관은 0.2 ng/ml)로 결정하였다. 또한 냉해동 안정성시험에서는 0.2 와 1 ng/mL에서 0 및 24 hr에 대하여 80-120% 범위의 규정조건을 만족시켰고, 10 ng/mL에서는 0, 24, 및 48 hr에서 규정된 조건을 만족시켰다. 단기온도 안정성시험에서는 0.2, 1, 및 10 ng/mL 모든 농도에서, 조제 후 안정성 시험에서는 0.1, 0.2 1 및 10 ng/mL 모든 농도가 규정조건을 만족시켰다. 이로부터 혈장 중 비스무스에 대한 본 ICP/MS분석법은 인체에 대한 생체이용률 시험에 이용될 수 있는 감도, 특이성, 직선성, 정확성, 및 정밀성을 갖고 있음을 확인하였다.
    건강한 성인 남성 24명 (세 세부기관 합계)에게 비스무스 제제 900 mg을 일회 경구 투여하여 시험한 결과, $AUC_{last}$는 161.4 $\pm$ 132.3 ng/hr/mL, AUC$\infty$는 173.2 $\pm$ 134.3 ng/hr/mL, 최고혈장농도 ($C_{max}$)는 60.8 $\pm$ 34.4 ng/mL, 최고혈장농도 도달시간 (Tmax)은 0.5 $\pm$ 0.2 hr, 제거반감기 ($t_{1/2}$)는 6.5 $\pm$ 3.7 hr로 나타났다. 본 연구에서 제시한 비스무스 제제의 생물학적동등성시험 지침 작성은 이를 활성화하고 시험의 진행을 효율화하는 데 활용될 것으로 크게 기대된다.


  • 목차(Contents) 

    1. 표지 ...1
    2. 용역연구사업 연구결과보고서 ...2
    3. 제출문 ...4
    4. 목차 ...5
    5. I. 연구개발결과 요약문 ...7
    6. 연구결과보고서 요약문 ...7
    7. Summary ...8
    8. II. 총괄연구개발과제 연구결과 ...9
    9. 제1장 총괄연구개발과제의 최종...
    1. 표지 ...1
    2. 용역연구사업 연구결과보고서 ...2
    3. 제출문 ...4
    4. 목차 ...5
    5. I. 연구개발결과 요약문 ...7
    6. 연구결과보고서 요약문 ...7
    7. Summary ...8
    8. II. 총괄연구개발과제 연구결과 ...9
    9. 제1장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ...9
    10. 제2장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 방법 ...10
    11. 제3장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 결과 ...14
    12. 제4장 총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ...18
    13. 제5장 총괄연구개발과제의 연구성과 ...20
    14. 제6장 기타 중요변경사항 ...21
    15. 제7장 참고문헌 ...22
    16. 제8장 첨부서류 ...22
    17. III. 제1세부연구개발과제 연구결과 ...23
    18. 제1장 제1세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ...25
    19. 제2장 제1세부연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 방법 ...26
    20. 제3장 제1세부연구개발과제의 최종 연구개발 결과 ...32
    21. 제4장 제1세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ...40
    22. 제5장 제1세부연구개발과제의 연구성과 ...41
    23. 제6장 기타 중요변경사항 ...42
    24. 제7장 참고문헌 ...42
    25. 제8장 첨부서류 ...42
    26. IV. 제2세부연구개발과제 연구결과 ...44
    27. 제1장 제2세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ...46
    28. 제2장 제2세부연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 방법 ...47
    29. 제3장 제2세부연구개발과제의 최종 연구개발 결과 ...53
    30. 제4장 제2세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ...59
    31. 제5장 제2세부연구개발과제의 연구성과 ...60
    32. 제6장 기타 중요 변경사항 ...61
    33. 제7장 참고문헌 ...61
    34. 제8장 첨부서류 ...62
    35. V. 제3세부연구개발과제 연구결과 ...63
    36. 제1장 제3세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ...65
    37. 제2장 제3세부연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 방법 ...66
    38. 제3장 제3세부연구개발과제의 최종 연구개발 결과 ...74
    39. 제4장 제3세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ...80
    40. 제5장 제3세부연구개발과제의 연구성과 ...81
    41. 제6장 기타 중요변경사항 ...82
    42. 제6장 참고문헌...82
    43. 제8장 첨부서류 ...82
    44. 총괄 연구과제 요약 ...83
    45. 제1세부 연구과제 요약 ...85
    46. 제2세부 연구과제 요약 ...87
    47. 제3세부 연구과제 요약 ...89
  • 참고문헌

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