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단백체 기술을 이용한 항암제의 내성발현 예측시스템 연구 (암세포의 항암제 내성발현 물질인 PKCK2에 의해 인산화 조절되는 단백체 발굴)
Identification of proteins involved in cancer chemoresistance that are regulated by PKCK2

  • 사업명

    독성연구개발

  • 과제명

    단백체 기술을 이용한 항암제의 내성발현 예측 시스템 연구

  • 주관연구기관

    연세대학교
    Yonsei University

  • 연구책임자

    김건홍

  • 보고서유형

    최종보고서

  • 발행국가

    대한민국

  • 언어

    한국어

  • 발행년월

    2006-11

  • 과제시작년도

    2006

  • 주관부처

    식품의약품안전청

  • 사업 관리 기관

    식품의약품안전청
    Korea Food & Drug Administration

  • 등록번호

    TRKO201000015071

  • 과제고유번호

    1470001366

  • 키워드

    암.카세인카이네이즈2.프로테오믹스.세포사멸.항암치료.Cancer.protein kinase casein kinase 2.proteomics.apoptosis.cancer chemotherapy.

  • DB 구축일자

    2013-04-18

  • 초록 


    We designed this study to identify proteins that confers cancer cells resistance toward chemotherapy and that are regulated by PK...

    We designed this study to identify proteins that confers cancer cells resistance toward chemotherapy and that are regulated by PKCK2. Through this identification, we could get basic knowledge, by which we could develop a targeted chemotherapy for overcoming chemoresistance of cancer cells.
    We found that
    1) Cancer cells showed variable response toward either cancer chemotherapeutics alone or PKCK2 inhibitors alone. When the cells were treated with the combination of cancer chemotherapeutics and PKCK2 inhibitor, the cells were killed additively or synergistically by the combination.
    2) When we examined the correlation between endogenous PKCK2 activity of cancer cells and chemoresistance, there was no clear correlation.
    3) Cisplatin or doxorubicin showed more pronounced cell killing effect than etoposide or taxol did when combined with PKCK2 inhibitor.
    4) The combined treatment showed no tissue type specificity.
    5) When HCE4 (PKCK2 activity is high) were treated with PKCK2 inhibitors, pro-apoptotic Bax was translocated from cytosol to mitochondria.
    6) When HCE4 (PKCK2 activity is high) were treated with PKCK2 inhibitors, anti-apoptotic Bcl-2 was dephosphorylated at serine 70.
    7) Using cancer cells that showed chemoresistance, 2D maps of either cytoplasmic or mitochondrial proteins were produced and we identifed 82 cytosolic and 29 mitochondrial protein spots.
    8) When HCE4 cells were treated with PKCK2 inhibitor, anti-apoptotic Bcl-2 family protein, Bcl-w was decreased in mitochondria.
    Taken together, increased PKCK2 activity in cancer cells might confer chemoresistance to cancer cells by blocking apoptotis pathway. Accordingly, we could use Bax, Bcl-2, Bcl-w or MST4 (Ste20-related kinase) as a biomarker for predicting PKCK2-mediated chemoresistance of cancer cells.


    항암제 내성 유발 결정인자인 PKCK2에 의해서 인산화 조절받는 암세포 내 단백질체의 발굴 및 동정을 통해 항암제 내성을 극복할 수 있는 새로운 표적 지향 치료제 발굴의 기반 지식을 확립하고자함을 목표로 수행한 본 용역연구과제 연구...

    항암제 내성 유발 결정인자인 PKCK2에 의해서 인산화 조절받는 암세포 내 단백질체의 발굴 및 동정을 통해 항암제 내성을 극복할 수 있는 새로운 표적 지향 치료제 발굴의 기반 지식을 확립하고자함을 목표로 수행한 본 용역연구과제 연구를 통해 본 연구진은 다음과 같은 결과들을 얻을 수 있었음.
    1) 각 암 세포주들은 항암제 단독 및 병합 처리에 대해 다양한 viability를 보였으나, 병합 처치하는 경우 addivite 또는 synergistic한 cell death가 유발됨을 확인할 수 있었음.
    2) 암세포주의 내재적 PKCK2 활성과 항암제 내성과의 상관관계를 확인한 결과 암세포의 항암제에 대한 반응성과 PKCK2 활성은 뚜렷한 상관관계를 관찰 할 수 없었음.
    3) PKCK2 억제제와의 병합 시 세포 사멸 효과는 cisplatin 및 doxorubicin과 병합하였을 때 그 효과가 더욱 현저한 반면, etoposide 및 taxol은 그 효과가 미미하였음.
    4) 병합 처리에 의한 세포 사멸효과는 기원 조직간 차이는 존재하지 않는 것으로 판단됨
    5) PKCK2 억제제 처리시 Bcl-2 family 단백질의 세포 내 compartment 변화를 확인한 결과 pro-apoptotic Bcl-2 family인 Bax가 PKCK2 inhibitor인 DRB 또는 Emodin 처리 시 세포질에서 마이토콘드리아로 이동하는 것을 확인하였음.
    6) PKCK2 억제제 처리 후 Bcl-2 family 단백질의 인산화 변화 여부를 확인한 결과 mitochondria에 존재하여, cytochrome c가 세포질로 방출되는 것을 억제 조절하는 Bcl-2 단백질이 PKCK2 활성이 높은 HCE4 암세포에서 인산화되어 있다가 억제제 처리시 탈인산화되는 것을 확인하였음.
    7) 항암제 내성 세포주 마이토콘드리아 및 세포질의 인산화 단백체 프로화일 분석 및 PKCK2에 의하여 인산화 변화하는 단백질을 규명하고자 하여 세포질 및 마이토콘드리아 단백질의 이차원지도 작성 및 82 개의 cytosolic 단백질 spot 및 29 개의 마이토콘드리아 단백질을 동정하였음.
    8) PKCK2 inhibitor 처리시 마이토콘드리아내 양이 감소하는 단백질로서 Bcl-w 단백을 동정하였음.
    이상의 결과들을 종합할 때 세포사멸 과정을 억제함으로써 항암제 내성을 가지게 하는 것으로 판단되는 암세포내 증가된 PKCK2 활성에 대한 생체 지표로서 Bax, Bcl-2, Bcl-w 및 MST4 (Ste20-related kinase)가 사용될 수 있을 것임.


  • 목차(Contents) 

    1. 용역연구사업 연구결과보고서 ... 1
    2. 제출문 ... 2
    3. 목차 ... 3
    4. I. 연구개발결과 요약문 ... 4
    5. 연구결과보고서 요약문 ... 4
    6. Summary ... 5
    7. II. 총괄연구개발과제 연구결과 ... 6
    8. 제1장 총괄연구개발과제의 ...
    1. 용역연구사업 연구결과보고서 ... 1
    2. 제출문 ... 2
    3. 목차 ... 3
    4. I. 연구개발결과 요약문 ... 4
    5. 연구결과보고서 요약문 ... 4
    6. Summary ... 5
    7. II. 총괄연구개발과제 연구결과 ... 6
    8. 제1장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 6
    9. 제2장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 방법 ... 11
    10. 제3장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 결과 ... 16
    11. 제4장 총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 44
    12. 제5장 총괄연구개발과제의 연구성과 ... 47
    13. 제6장 기타 중요변경사항 ... 49
    14. 제7장 참고문헌 ... 50
    15. 제8장 첨부서류 ... 53
    16. III. 제1세부연구개발과제 연구결과 ... 54
    17. 제1장 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 55
    18. 제2장 세부연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 방법 ... 61
    19. 제3장 세부연구개발과제의 최종 연구개발 결과 ... 63
    20. 제4장 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 67
    21. 제5장 세부연구개발과제의 연구성과 ... 69
    22. 제6장 기타 중요변경사항 ... 71
    23. 제7장 참고문헌 ... 72
    24. 제8장 첨부서류 ... 74
    25. IV. 제2세부연구개발과제 연구결과 ... 75
    26. 제1장 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ... 76
    27. 제2장 세부연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 방법 ... 80
    28. 제3장 세부연구개발과제의 최종 연구개발 결과 ... 83
    29. 제4장 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 107
    30. 제5장 세부연구개발과제의 연구성과 ... 109
    31. 제6장 기타 중요변경사항 ... 111
    32. 제7장 참고문헌 ... 112
    33. 제8장 첨부서류 ... 114
  • 참고문헌

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