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보고서 상세정보

의약품 동등성 재평가 성분의 생동성 입증방법에 관한 연구-칼시트리올
Development of standard protocol of BE re-evaluation study : calcitriol

  • 사업명

    독성연구개발

  • 과제명

    의약품 동등성 재평가 성분의 생동성 입증방법에 관한 연구(칼시트리올)

  • 주관연구기관

    서울대학교
    Seoul National University

  • 연구책임자

    김종국

  • 참여연구자

    진수언   최윤호   김지영   박동민   김슬아  

  • 보고서유형

    최종보고서

  • 발행국가

    대한민국

  • 언어

    한국어

  • 발행년월

    2006-11

  • 과제시작년도

    2006

  • 주관부처

    식품의약품안전청

  • 사업 관리 기관

    식품의약품안전청
    Korea Food & Drug Administration

  • 등록번호

    TRKO201000015087

  • 과제고유번호

    1470001484

  • 키워드

    생동성.표준지침.생물학적동등성 재평가.칼시트리올.Bioequivalence.standard protocol.BE re-evaluation.Calcitriol.

  • DB 구축일자

    2013-04-18

  • 초록 


    Calcitriol, 1,25-dihydroxycholecalciferol (1,25-$(OH)_2VitD_3$), a secosteroid hormone, classically plays an important...

    Calcitriol, 1,25-dihydroxycholecalciferol (1,25-$(OH)_2VitD_3$), a secosteroid hormone, classically plays an important role in bone formation and mineralization by increasing plasma calcium and phosphate level. It is an active metabolite of vitamin D (cholecalciferol) which is provided by dietary foods or by photolysis of 7-dehydrocholesterol at the skin from sunlight, and then further hydroxylated in liver and kidney. Although calcitriol is tightly regulated by endocrine system in the body, toxicity from the vitamin D over-dosing and deficiency is able to cause hypercalcaemia and osteomalacia, respectively. To this end, the routine analysis of calcitriol in biological fluids has substantially demanded for clinical diagnosis or research. For achieving this purpose, two laboratories repectively carried out bioavailability test using 8 healthy Korean adults. A sensitive method will allow the measurement of low levels of analysis. A simple method could be for an increase in throughput which in turn is able to quick turn-around of many samples in pharmacokinetic studies. A sensitive EIA (enzyme immunoassay) was described for analysis of calcitriol in human plasma. Calcitriol in plasma was immunoextracted, and then the extract was analyzed by EIA with antibodies. This quantitative assay was sensitive with a limit determination of 5.26 pmol/L and was validated by investigating accuracy and precision for intra- and inter-day analysis over the concentration ranges of 6.5 - 152.0 pmol/L. In three cycles of freeze-thawing, short-term storage, and long-term storage, analyte was stable and had no problems of sample analysis during the procedure and the storage. We successfully used this method to determine the concentration of calcitriol in human plasma for bioavailability study. Therefore, as an introduction of validation in laboratory, this reliable method would be suitable for using in high-through-put analysis or clinical diagnosis of calcitriol in human plasma.


    칼시트리올은 골다공증 치료제로 혈장 중 칼슘과 인의 농도를 증가시켜 골 형성 및 미네랄화에 중요한 역할을 한다. 칼시트리올은 비타민 D(cholecalciferol)의 활성 대사체로, 비타민 D는 음식물로 섭취하거나 7-dehydr...

    칼시트리올은 골다공증 치료제로 혈장 중 칼슘과 인의 농도를 증가시켜 골 형성 및 미네랄화에 중요한 역할을 한다. 칼시트리올은 비타민 D(cholecalciferol)의 활성 대사체로, 비타민 D는 음식물로 섭취하거나 7-dehydrocholesterol이 피부에서 태양광에 의해 광분해되어 제공된다. 칼시트리올은 그 후 7-dehydrocholesterol의 광분해 산물이 간이나 신장에서 hydroxylation되어 만들어지며, 체내 내분비 시스템에 의해 조절된다. 그러나 비타민 D의 과량 복용 및 결핍 등에 의해 독성이나 골다공증이 나타날 수 있어, 임상적으로 체액 중 칼시트리올 농도를 정량하는 validation된 분석 방법이 필요하다. 특히 골다공증 치료를 위해 매우 소량의 칼시트리올을 경구투여하기 때문에 약물 투여 후 혈장 중 농도가 매우 낮아 검증된 분석법의 개발이 절실히 필요하다. 본 연구에서는 상기의 목적으로 칼시트리올의 생물학적 동등성 입증 방법을 연구하기 위해 건강한 성인을 대상으로 한 생체이용률 시험을 2곳의 별도 시험기관에서 시행하였다. 즉, 시판중인 EIA(enzyme immunoassay) kit을 활용한 칼시트리올의 분석법을 확정하고 validation 및 생체이용률 시험을 수행하여 2곳의 별도 시험기관(제1 및 제2세부 연구기관)에 각각 건강검진을 통해 선발한 성인 8명을 대상으로 로칼트롤 연질캅셀 0.25 $\mu$g (칼시트리올로서 0.25 $\mu$g, 한국 로슈 주식회사) 8 캡슐을 1회 경구 투여하여 0, 0.75, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 8, 12 및 24시간째에 채혈한 혈장을 검증된 분석법으로 혈장 중 칼시트리올 농도를 측정하여 생체이용률 파라미터를 구하였다. 칼시트리올의 기저치는 건강검진시 채혈 및 생체이용률 시험의 투약전 채혈을 통해 얻은 칼시트리올의 혈장 중 농도를 정량하고 평균하여 구하였다. 최고혈장 중 농도($C_{max}$)는 기저치에 대해 보정하지 않은 실측치이며, 혈장 중 농도-시간 곡선하 면적(AUC)는 기저치에 대해 보정된 혈장 중 농도를 고려하여 사다리꼴 공식으로 산출한 수치로 하였다. 생체이용률 파라미터는 다음의 표와 같고, 이를 바탕으로 칼시트리올의 표준 생물학적동등성시험 지침작성에 필요한 채혈시간 간격과 휴약 기간 및 분석법 등의 자료로 활용할 수 있을 것이다.


  • 목차(Contents) 

    1. 용역연구사업 연구결과보고서...1
    2. 제 출 문...2
    3. 목 차...3
    4. I. 연구개발결과 요약문...4
    5. (한글) 의약품 동등성 재평가 성분의 생동성 입증방법에 관한 연구(칼시트리올)...4
    6. (영문) Development of standard protocol of BE re-evaluati...
    1. 용역연구사업 연구결과보고서...1
    2. 제 출 문...2
    3. 목 차...3
    4. I. 연구개발결과 요약문...4
    5. (한글) 의약품 동등성 재평가 성분의 생동성 입증방법에 관한 연구(칼시트리올)...4
    6. (영문) Development of standard protocol of BE re-evaluation study: calcitreol...5
    7. II. 총괄연구개발과제 연구결과...6
    8. 제1장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표...6
    9. 1.1 총괄연구개발과제의 목표...6
    10. 1.2 총괄연구개발과제의 목표달성도...6
    11. 1.3 국내.외 기술개발 현황...6
    12. 제2장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 방법...8
    13. 제3장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 결과...9
    14. 3.1. 분석법 검증 결과...9
    15. 3.2. 생체이용률 시험 결과...10
    16. 제4장 총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...11
    17. 제5장 총괄연구개발과제의 연구성과...12
    18. 5.1 활용성과...12
    19. 5.2 활용계획...13
    20. 제6장 기타 중요 변경 사항...13
    21. 제7장 참고문헌...13
    22. 제8장 첨부서류...13
    23. III. 제1세부연구개발과제 연구결과...14
    24. 제1장 제1세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표...15
    25. 1.1 제1세부연구개발과제의 목표...15
    26. 1.2 제1세부연구개발과제의 목표달성도...15
    27. 1.3 제1세부국내.외 기술개발 현황...15
    28. 제2장 제1세부연구개발과제의 연구대상 및 방법...15
    29. 2.1 최종 연구개발 내용...15
    30. 2.2 연구방법...15
    31. 제3장 제1세부연구개발과제의 최종연구개발 결과...23
    32. 3.1. 검체처리 및 분석방법...23
    33. 3.2. 시험결과 및 validation 자료...24
    34. 제4장 제1세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론...30
    35. 제5장 제1세부연구개발과제의 연구성과...31
    36. 5.1 활용성과...31
    37. 5.2 활용계획...31
    38. 제6장 기타 중요 변경 사항...32
    39. 제7장 참고문헌...32
    40. 제8장 첨부서류...32
    41. IV. 제2세부연구개발과제 연구결과...33
    42. 제1장 제2세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표...34
    43. 1.1 제2세부연구개발과제의 목표...34
    44. 1.2 제2세부연구개발과제의 목표달성도...34
    45. 1.3 제2세부국내.외 기술개발 현황...34
    46. 제2장 제2세부연구개발과제의 연구대상 및 방법...34
    47. 2.1. 시험 제목, 시험 목적 및 시험결과의 요약...34
    48. 2.2. 시험약의 성분명 및 명칭, 제형, 제조일자, 제조번호...35
    49. 2.3. 시험책임자 및 담당자 성명, 소속 및 직책...35
    50. 2.4. 예비시험...36
    51. 2.5. 피험자 선정기준 및 방법...36
    52. 2.6. 시험대상 예수...39
    53. 2.7. 시험방법...39
    54. 2.8. 채혈인 경우 감염방지대책...41
    55. 2.9. 검체처리 및 분석방법...41
    56. 제3장 제2세부연구개발과제의 최종연구개발 결과...44
    57. 3.1. 시험결과 및 validation 자료...44
    58. 제4장 제2세부연구개발과제의 연구결과 고찰및 결론...51
    59. 제5장 제2세부연구개발과제의 연구성과...52
    60. 제6장 기타 중요 변경 사항...53
    61. 제7장 참고문헌...53
    62. 제8장 첨부서류...53
  • 참고문헌

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