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보고서 상세정보

위암의 전이를 촉진시키는 RhoGDI2의 기능 연구
Functional mechanism of RhoGDI2 in gastric cancer metastasis

  • 과제명

    위암의 전이를 촉진시키는 RhoGDI2의 기능 연구

  • 주관연구기관

    경상대학교
    GyeongSang National University

  • 보고서유형

    최종보고서

  • 발행국가

    대한민국

  • 언어

    한국어

  • 발행년월

    2010-05

  • 과제시작년도

    2009

  • 주관부처

    교육과학기술부

  • 사업 관리 기관

    한국연구재단
    National Research Foundation of Korea

  • 등록번호

    TRKO201000015269

  • 과제고유번호

    1345097948

  • 키워드

    위암,전이,항암제 내성,신호전달Gastric cancer,Metastasis,Drug resistance,RhoGDI2,Signal transduction

  • DB 구축일자

    2013-04-18

  • 초록 


    Gastric cancer is declining in incidence, but it remams the second most common cancer in the world and ranks second m terms of gl...

    Gastric cancer is declining in incidence, but it remams the second most common cancer in the world and ranks second m terms of global cancer-related mortality. Although chemotherapy is commonly used for this type of cancer, the prognosis of advanced gastric cancer is still poor and treatment is usually unsuccessful. Cisplatin is a common anti-tumor agent that is used to treat various cancers. The initial tumor response to cisplatin treatment is robust however, the treatment efficacy decreases as the duration and number of therapy cycles increases. Resistance is acquired rapidly, contributing to therapy failure. However, the mechanisms by which cells develop resistance to cisplatin are not fully understood.
    The biological activities of Rho GTPases, which control a wide range of signaling pathways that regulate a variety of biological processes, are controlled through a tightly regulated GDP /GTP cycle, which is stimulated by guanine nucleotide exchange factors (GEFs) and terminated by GTPase-activating proteins (GAPs). An additional level of regulation is provided by Rho GDP dissociation inhibitors (RhoGDIs). RhoGDIs were originally identified as negative regulator of Rho GTPases because they bind the majority of Rho GTPases in the cytoplasm, maintaining Rho in an inactive form in which it cannot interact with effector target proteins. On the other hand, recent reports suggest that RhoGDIs may also act as positive regulator of Rho GTPases because they are also associated with active forms of Rho, Rac, and Cdc42. This interaction results in an inhibition of the intrinsic and GTPase-activating protein-stimulated GTPase activities of the Rho GTPases, maintaining Rho in an active form.
    Three human RhoGDIs have been identified thus far: RhoGDIl (also referred to as RhoGDI or RhoGDI-α), RhoGDI2 (Ly-GDI or D4GDI or RhoGDI-β), and RhoGDI3 (RhoGDI-γ). RhoGDI2 is preferentially expressed in hematopoietic cells, RhoGDI3 is expressed in the brain, lungs, kidneys, testes, and pancreas, and RhoGDIl is ubiquitously expressed in all mammalian organs. RhoGDIl has been known to bind to and regulate most of the Rho GTPases, including Rho A, Rac and Cdc42. However, RhoGDI2appears to have a narrow selectivity and lower binding affinity for Rho GTPases. RhoGDI2 associates with Rac1 and Rac3 in breast cancer cells, but not with RhoA, Cdc42, and RhoC, and negatively regulates their activities. On the other hand, RhoGDI2 was also described as an activator of Rac1 in human bladder cancer cells. Thus, RhoGDI2 may regulate cellular function by interacting primarily with Rac GTPase.
    Several reports have assessed the expression levels of RhoGDI2 in a variety of cancer cells, revealing opposite patterns depending on the tumor type. For instance, RhoGDI2 expression has been shown to be inversely correlated with invasive capacity in bladder cancer cell lines. Furthermore, the reduced expression of the RhoGDI2 protein has been associated with a poor prognosis of patients with advanced bladder cancer. In contrast the mRNA level of RhoGDI2 has been known to be significantly higher in ovarian adenocarcinoma than in benign adenoma. Consistent with this, RhoGDI2 is overexpressed in human breast cancer cell lines and increases cancer cell invasion and motility in vitro. We also recently showed that RhoGDI2 expression is positively correlated with tumor progression and metastasis potential in gastric cancer.
    There are many reports showing the function of RhoGDI2 in tumor growth and malignant progression in many cancer types, however, the role of RhoGDI2 in resistance to genotoxic anticancer reagents has not been defined yet. In this study, we provide the first evidence to our knowledge that RhoGDI2 contributes to the resistance of gastric cancer cells to chemotherapy-induced apoptosis. Functional characterization of RhoGDI2 reveals its dual functions in promoting chemoresistance and metastasis of gastric cancer cells.


    본 연구의 최종목표는 위암의 전이를 촉진시키는 RhoGDI2의 작용 기작을 규명하는 것이었으며, 연구 과정동안 RhoGDI2가 위암의 전이뿐만 아니라 여러 가지 항암제에 대한 내성 을 유발하는 데에도 중요한 기능을 담당한다는 것을 ...

    본 연구의 최종목표는 위암의 전이를 촉진시키는 RhoGDI2의 작용 기작을 규명하는 것이었으며, 연구 과정동안 RhoGDI2가 위암의 전이뿐만 아니라 여러 가지 항암제에 대한 내성 을 유발하는 데에도 중요한 기능을 담당한다는 것을 확인하여 그 작용 기작을 규명하고자 하였다.
    본 연구의 결과는 다음의 6가지로 요약할 수 있다.
    1) RhoGDI2의 위암 전이 촉진 능력 검증: RhoGDI2에 의한 위암 전이 촉진 능력을 in vitro와 in vivo 실험을 통해 검증하였다.
    2) RhoGDI2에 의해 조절되는 하위 신호 전달 과정 확인: RhoGDI2에 의한 Rac1 하위 신호 전달 과정이 중요하다는 것을 확인하였다.
    3) 위암의 전이 과정에서 RhoGDI2의 발현을 유도하는 상위 신호 전달 과정 확인: RhoGDI2 유전자의 발현에 transcription factor 인 AP-1 의 중요성을 확인하였다.
    4) RhoGDI2의 하위 target 유전자의 기능 규명 RhoGDI2의 하위 target으로서 VEGF-C의
    중요성을 확인하였다.
    5) RhoGDI2 에 의한 암세포의 전이를 억제할 수 있는 약물 탐색 RhoGDI2 에 의한 위암의
    전이과정에 중요한 NF-kB activity를 억제하는 천연물을 탐색하였다.
    6) RhoGDI2의 발현에 의한 항암제 내성 기작 규명 RhoGDI2의 발현에 의해 여러 가지 항암제에 대한 내성이 유발되는 기작을 규명하였다.
    위와 같이 본 연구의 세부 연구목표를 100% 달성하였다.


  • 목차(Contents) 

    1. 표지 ... 1
    2. 제출문 ... 3
    3. 보고서 초록 ... 4
    4. 요약문 ... 5
    5. Summary ... 7
    6. Contents ... 9
    7. 목차 ... 10
    8. 제1장 연구개발과제의 개요 ... 11
    9. 제1절 한국인 위암의 연구배경 ... 11...
    1. 표지 ... 1
    2. 제출문 ... 3
    3. 보고서 초록 ... 4
    4. 요약문 ... 5
    5. Summary ... 7
    6. Contents ... 9
    7. 목차 ... 10
    8. 제1장 연구개발과제의 개요 ... 11
    9. 제1절 한국인 위암의 연구배경 ... 11
    10. 제2절 암 전이 연구의 필요성 ... 11
    11. 제3절 항암제 내성 연구의 필요성 ... 12
    12. 제4절 연구개발의 목적 ... 14
    13. 제2장 국내외 기술개발 현황 ... 15
    14. 제1절 암의 전이과정에서 Rho signal의 역할에 대한 국내외 연구현황 ... 15
    15. 제2절 항암제 내성에 관한 국내외 연구현황 ... 15
    16. 제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 17
    17. 제1절 RhoGD12에 의한 위암 전이 촉진 기작 규명 ... 17
    18. 제2절 RhoGD12의 발현을 유도하는 상위 신호 전달과정 확인 ... 23
    19. 제3절 RhoGD12에 의한 위암세포의 전이를 억제하는 천연물의 탐색 ... 24
    20. 제4절 RhoGD12에 의한 항암제 내성 촉진 기작 규명 ... 25
    21. 제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 32
    22. 제1절 연도별 연구목표 ... 32
    23. 제2절 연구목표 달성도 ... 34
    24. 제3절 관련분야 기여도 ... 34
    25. 제5장 연구개발결과의 활용계획 ... 35
    26. 제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 36
    27. 제7장 참고문헌 ... 37
    28. 끝페이지 ... 41
  • 참고문헌

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