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ZFP91의 발암유전자로서의 기능연구 및 항암제개발의 표적타당성 검증에 관한 연구
Study on the Molecular function of ZFP91 validation as a molecular target for cancer therapy

  • 과제명

    ZFP91의 발암유전자로서의 기능연구 및 항암제개발 표적타당성 검증

  • 주관연구기관

    한국생명공학연구원
    Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology

  • 보고서유형

    최종보고서

  • 발행국가

    대한민국

  • 언어

    한국어

  • 발행년월

    2010-04

  • 과제시작년도

    2009

  • 주관부처

    교육과학기술부

  • 사업 관리 기관

    한국연구재단
    National Research Foundation of Korea

  • 등록번호

    TRKO201000015304

  • 과제고유번호

    1345097919

  • 키워드

    징크핑거단백질 91,전사인자 NF-kB,NFkB-유도 카인네이스,유비퀴틴,암세포증식,CD40리셉터ZFP91,NF-kB,NIK,ubiquitination,tumor cell surviavl,CD40

  • DB 구축일자

    2013-04-18

  • 초록 


    NF-KB plays a central role in immune responses, development and cell growth. Although the regulatory mechanism of various kinases...

    NF-KB plays a central role in immune responses, development and cell growth. Although the regulatory mechanism of various kinases involved in NF-KB signaling is well documented, the molecular mechanism by which stimuli of non-canonical NF-KB stimuli stabilize and activate NIK remains incompletely understood. NF-nB-inducing kinase (NIK) is a specific kinase inducing the processing of plOD to generate pS2 through the phosphorylation of IKKa. It is known that TNFRSF ligands stabilize NIK, however, the mechanisms by which the non-canonical NF-KB stimuli stabilize NIK protein remain unknown except ubiquitination-dependent proteasomal degradation by TRAF3 and clAP. We has identified a novel NF-KB target zinc-finger protein ZFP9l, as a target of a diterpenoid kamebakaurin, which inhibits DNA-binding of pSO subunit of NF-KB, as an atypical E3 ubiquitin ligase for ubiquitination-dependent NIK stabilization and activation. ZFP9l was originally identified to be overexpressed in most acute myelogenous leukemia cases. We demonstrated the molecular mechanism by which ZFP9l, that is ubiquitinated by clAPl in K63-linked ubiquitin-chain-dependent manner, not only functions as an E3 ubiquitin ligase catalyzing K63-linked NIK polyubiquitination but also induces degradation of clAP1/2. It appears that NIK is required as a scaffold for cIAP1-dependent K63-linked ZFP9l polyubiquitination. The reciprocal activation between ZFP9l and NIK induces not only plOD processing to pS2 but also degradation of TRAF2, TRAF3, clAPl and clAP2 negative regulators in non-canonical NF-KB signaling pathway in CD40 ligand treated MDA-MB231 cells. These studies also uncovered the importance of a ubiquitin-driven NF-KB signaling pathway, in which ZFP9l activates non-canonical NF-KB signaling through ubiquitin-dependent NIK activation and clAP1/2 degradation.
    Moreover, attenuation of the ZFP9l expression by siRNA in various cancer cell lines not only inhibits NF-kB2 processing through the NIK down-regulation but also induces growth arrest and apoptosis. Collectively, our data reveal that ZFP91 is a key posttranslational regulator of NIK, which modulates its effector functions involved in noncanonical NF-kB signalling pathways. ZFP91 is likely a molecular switch to divert transient canonical NF-kB activation to persistent noncanonical NF-kB activation in which observed in a variety of pathological process such as in autoimmune diseases and tumors, particularly lymphoid malignancies.


    <TEX>$\bigcirc$</TEX> 전사인자 NF-κB의 p50 단백질의 DNA 결합을 득이적으로 저해하는 화합물의 세포내 effector molecule을 검 색 하는 연 구 에 서 ZFP91 (human...

    <TEX>$\bigcirc$</TEX> 전사인자 NF-κB의 p50 단백질의 DNA 결합을 득이적으로 저해하는 화합물의 세포내 effector molecule을 검 색 하는 연 구 에 서 ZFP91 (human homologue of mouse zinc finger protein 91)을 동정 하였고, promotor 분석, gel shift assay, NF-KB activator를 처 리 하여 NF-kB 에 의해 발현이 조절되는 유전자임과 동시에 NF-kB를 활성화시킴을 알았다.
    <TEX>$\bigcirc$</TEX> ZFP91 의 NF-kB 활성화는 canonical 경로에 중요한 p50 발현에는 영향이 없고 noncanonical 정로어l 중요한 p52의 발현윤 유도하는 활성오로부터 noncanonical 경로의 kinase와의 관계를 알았다.
    <TEX>$\bigcirc$</TEX> ZFP91은 NF-kB 경 로의 noncanonical pathway 의 활성 화에 중요한 kinase 인 NF-kB-inducing kinase (NIK)를 L ys63-specific polyu biqui tina tion하여 안정화시키고 autophosphorylation을 유도하여 kinase 로서 활성화시켜 NIK의 target 인 downstream kinase 인 IKKa를 활성화하여 noncanonical 경로에 중요한 NF-kB2 (p100)를 활성형인 p52로 절단을 촉진하여 noncanonical NF-kB signal경로를 장시간 활성화시키는 기능을 갖는 ubiquitin E3 ligase 임을 알았다.
    <TEX>$\bigcirc$</TEX> ZFP91 의 발현 양상은 위암, 간압, 유방암파 전립선암 tissue array 에서 유사함을 알았고, ZFP91 siRN A 실험에서 암세포주에서 ZFP91 의 발현을 억제하면 암세포주들의 현저한 사멸효과가 관찰되어 ZFP91은 암세포의 생존에 중요한 단백질임을 알았다.
    <TEX>$\bigcirc$</TEX> ZFP91이 nude mouse의 xenograft 실험을 통하여 과발현된 세포는 대조군에 비하여 tumor growth가 현저히 증가되고, ZFP91 발현은 NIK, p52 발현을 증가시킴을 확인하였다. 이러한 결과틀을 통해 ZFP91 이 세포의 사멸을 억제하고 암의 형성 및 증식에 중요한 역할을 하는 oncogenic 단백질임을 확인할 수 있었다.


  • 목차(Contents) 

    1. 표지 ... 1
    2. 제출문 ... 6
    3. 초록 ... 8
    4. 요약문 ... 10
    5. SUMMARY ... 14
    6. CONTENTS ... 16
    7. 목차 ... 17
    8. 제1장 연구개발과제의 개요 ... 18
    9. 제1절 연구개발의 필요성 및 목적 ... 18...
    1. 표지 ... 1
    2. 제출문 ... 6
    3. 초록 ... 8
    4. 요약문 ... 10
    5. SUMMARY ... 14
    6. CONTENTS ... 16
    7. 목차 ... 17
    8. 제1장 연구개발과제의 개요 ... 18
    9. 제1절 연구개발의 필요성 및 목적 ... 18
    10. 제2절 연구개발의 내용 및 범위 ... 23
    11. 제2장 국내외 기술개발 현황 ... 26
    12. 제1절 국외의 연구개발 동향 ... 26
    13. 제2절 국내의 연구개발 동향 ... 30
    14. 제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 31
    15. 제1절 연구방법 ... 31
    16. 제2절 연구결과 ... 36
    17. 1. 발암관련 유전자 ZFP91의 기능연구 ... 36
    18. 2. ZFP91의 HIF (hypoxia inducible factor) 조절활성 검증 ... 66
    19. 3. ZFP91의 표적단백질암전이유전자 MDA9의 EMT조절활성 분석 ... 75
    20. 제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 79
    21. 제5장 연구개발결과의 활용계획 ... 81
    22. 제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 83
    23. 제7장 참고문헌 ... 84
    24. 끝페이지 ... 92
  • 참고문헌

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