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위암/간암 등의 혁신 신약 타겟 기능연구(세부과제명: Hepatitis virus 유전자형질전환마우스를 이용한 간암 타겟 발굴 및 임상적 유의성 검정)
Discovery of new drug lead compounds for target proteins of stomach and liver cancers

  • 과제명

    Hepatitis virus 유전자형질전환마우스를 이용한 간암 타겟 발굴 및 임상적 유의성 검정

  • 주관연구기관

    한국생명공학연구원
    Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology

  • 보고서유형

    최종보고서

  • 발행국가

    대한민국

  • 언어

    한국어

  • 발행년월

    2010-05

  • 과제시작년도

    2009

  • 주관부처

    교육과학기술부

  • 사업 관리 기관

    한국연구재단
    National Research Foundation of Korea

  • 등록번호

    TRKO201000015306

  • 과제고유번호

    1345097921

  • 키워드

    간암,간염바이러스유전자,형칠전환마우스,DNA 칩,바이오마커Hepatocellular carcinoma,Hepatitis virus,Transgenic mice,DNA microarray,Biomarker

  • DB 구축일자

    2013-04-18

  • 초록 


    Hepatocellular carcinoma (HCC) is the 5th most common cancer and the 3rd leading cause of cancer deaths in the world, primarily d...

    Hepatocellular carcinoma (HCC) is the 5th most common cancer and the 3rd leading cause of cancer deaths in the world, primarily due to late symptom manifestation and unresponsiveness to treatment. Chronic hepatitis B virus (HBV) infection is strongly associated with HCC, and the viral X-gene product (HBx) has been implicated to play a major role in the etiology of HCC. The HBx protein is implicated not to directly cause cancer but to play a role in hepatocellular carcinogenesis as a co-factor or tumor promoter through its pleiotropic functions. The long latent period between the initial HBV infection and manifestation of HCC in chronically infected individuals provide ample opportunity for a tumor- initiating event to occur. HBx. which is resident in these chronic HBV carriers, then acts as a tumor promoter, modulating regulatory processes in these cells to facilitate the transformation process. One likely tumor initiating event is DNA damage.
    A systematic analysis of the genes targeted by HBx will be insightful in understanding the molecular mechanism of HBx-associated HCC. Various groups have embarked on this quest through gene expression profiling using serial analysis of gene expression and cDNA microarray techniques for large scale identification of genes modulated by HBx.


    1. HBx 간암모델마우스를 이용한 간암발생 관할 타켓 발굴 분야 : 간암은 우려나라 3대 호발암의 하나로서 전 세계적으로 매년 100 만명, 우리나라에서 매년 만명 이상이 간암으로 사망한다. 우리나라에서 간암의 70% 이상은 B형...

    1. HBx 간암모델마우스를 이용한 간암발생 관할 타켓 발굴 분야 : 간암은 우려나라 3대 호발암의 하나로서 전 세계적으로 매년 100 만명, 우리나라에서 매년 만명 이상이 간암으로 사망한다. 우리나라에서 간암의 70% 이상은 B형 간염바이러스(HBV)와 관련이 있다. HBV 감염에 의해 간암이 된 환자 간암조직의 genomic DNA에는 60-100% 가 HBx DNA가 검출되고 있고(Oncogene 2007;26:2166-2176), HBx가 발현하는 형질전환마우스는 간암을 생성하는 것으로 알려져 있음 (Nature 1991;351:317-20, Hepatology 1994;19:810-9, J Hepatology 1999; 31:123-132). 따라서 HBx마우스를 이용하여 간암의 타켓을 발굴하고자 하였음.
    1) DNA chip 실험에 의한 차등발현 유전자 동정 : HBx Tg mice의 dysplasia, HCA 및 HCC병변에서 차등 발현되는 다수의 유전자를 microarray 분석을 통하여 스크리닝 하였음.
    2) 신규 타겟의 기능연구 : Microarray 분석을 통해 HBx에 의한 초기 병변부터 유의성있게 증가한 IGF2와 CIDEA의 기능을 연구함. HBx에 의한 IGF2 과발현은 간의 비대증을 유도하였으며, HBx에 의한 CIDEA과발현은 HBx에 의한 ROS생성에 의한 것임을 확인함.
    3) Proteome 분석올 통해 차등발현 단백질 동정 : Dysplasia, HCA 빛 HCC 병변을 보이는 HBx Tg mice의 간 조직으로부터 단백질을 추출하여, 단백체 분석을 수행한 결과, 의미있는 변화를 보이는 단백질올 동정하였음. 이 결과는 2009년Proteomics (9(22):5056-66)에 게재하였음.
    4) Lipogenesis , gluconeogenesis 및 tumorigenesis 작용기작 연구 : HBx는 SREBPI과 PPARy의 발현을 증가함으로써 adipogenesis 및 lipogenesis를 통해 지방간을 유도하는 것으로 2007년 Gastroenterogy (132(5), 1955-1967)에 이 연구 결과를 게제하였음. 또한 HBx는 iNOS 활성화를 통해 gluconeogenesis를 유도함을 확인함. 또한 HBx 에 의한 pAMPK 발현 조절을 통해 간암의 발달이 조절됨을 확인함.
    2. HCV NS5A transgenic mice를 이용한 간암발생기작 및 타겟발굴 연구 : HCV(NS5A)는 apoptosis 억제를 통하여 간의 병리학적 변화에 중요한 역할(Int J Cancer 2003;107:65-73)을 한다는 것이 알려졌고, NS5A를 발현하는 형잘전환마우스를 생산하여 간암의 발생기작 연구를 2009년 J Pathol (219:253-262)에 게제하였음.
    3. mH- Ras Tg/Prx II KO double mice를 이용한 간암발생에 있어서 Prx II의 역할 규명 : Prx II가 돌연변이 ras의 종양형성에 있어서 조절자로서의 역할을 함을 확인하였음.


  • 목차(Contents) 

    1. 표지 ... 1
    2. 제출문 ... 4
    3. 보고서 초록 ... 6
    4. 요약문 ... 8
    5. SUMMARY ... 12
    6. CONTENTS ... 16
    7. 목차 ... 17
    8. 제1장 연구개발 과제의 개요 ... 18
    9. 제1절 연구개발 목적 ... 18
    10. ...
    1. 표지 ... 1
    2. 제출문 ... 4
    3. 보고서 초록 ... 6
    4. 요약문 ... 8
    5. SUMMARY ... 12
    6. CONTENTS ... 16
    7. 목차 ... 17
    8. 제1장 연구개발 과제의 개요 ... 18
    9. 제1절 연구개발 목적 ... 18
    10. 제2절 연구개발의 필요성 및 범위 ... 19
    11. 제2장 국내외 기술개발 현황 ... 21
    12. 제1절 HBx 간암모델마우스를 이용한 간암발생 관련 타겟 발굴 분야 ... 21
    13. 제2절 단백체를 이용한 간암과 연관된 분자 타겟 발굴분야 ... 21
    14. 제3절 HBx는 대사성질환을 유도 ... 22
    15. 제4절 암발생에 있어서 Prx II의 역할 규명 ... 22
    16. 제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 24
    17. 제1절 HBx 간암모델마우스를 이용한 간암발생 관련 타겟 발굴 분야 ... 24
    18. 1. DNA chip 실험에 의한 차등발현 유전자 동정 ... 24
    19. 2. 신규 타겟의 기능 연구 ... 27
    20. 3. Proteome 분석을 통해 차등발현 단백질 동정 ... 34
    21. 4. Lipogenesis, gluconeogenesis 및 tumorigenesis 작용 기작 연구 ... 39
    22. 제2절 HCV NS5A transgenic mice를 이용한 간암발생기작 및 타겟발굴 연구 ... 47
    23. 제3절 mH-Ras Tg/Prx II KO double mice를 이용한 간암발생에 있어서 Prx II의 역할 규명 ... 51
    24. 제4장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 57
    25. 제1절 HBx 간암모델 마우스를 이용한 간암발생 관련 타겟 발굴 분야 ... 57
    26. 제2절 HCV NS5A transgenic mice를 이용한 간암 발생 기작 및 타겟발굴 연구 ... 57
    27. 제3절 mH-Ras Tg/Prx II KO double mice를 이용한 간암 발생에 있어서 Prx II의 역할규명 ... 57
    28. 제5장 연구개발결과의 활용계획 ... 59
    29. 제1절 HBx 간암모델 마우스를 이용한 간암발생 관련 타겟 발굴 분야 ... 59
    30. 제2절 HCV NS5A transgenic mice를 이용한 간암 발생 기작 및 타겟발굴 연구 ... 59
    31. 제3절 mH-Ras Tg/Prx II KO double mice를 이용한 간암 발생에 있어서 Prx II의 역할규명 ... 59
    32. 제6장 연구개발과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 60
    33. 제7장 참고문헌 ... 61
    34. 끝페이지 ... 70
  • 참고문헌

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