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제조나노물질의 흡수, 분포, 대사, 배출에 대한 연구
ADME study of manufacturing nanoparticles

  • 과제명

    제조나노물질의 흡수, 분포, 대사, 배출에 대한 연구

  • 주관연구기관

    충북대학교
    Chungbuk National University

  • 연구책임자

    남상윤

  • 참여연구자

    이범준  

  • 보고서유형

    최종보고서

  • 발행국가

    대한민국

  • 언어

    한국어

  • 발행년월

    2010-04

  • 과제시작년도

    2009

  • 주관부처

    식품의약품안전청

  • 사업 관리 기관

    식품의약품안전청
    Korea Food & Drug Administration

  • 등록번호

    TRKO201000015760

  • 과제고유번호

    1475004999

  • 키워드

    제조나노물질,약물동태학manufactured nanoparticle,pharmacokinetics,ADME

  • DB 구축일자

    2013-04-18

  • 초록 


    In this study, we suggest various analytical methods to determine the distribution and accumulation of HA (Hyaluronic acid) and Z...

    In this study, we suggest various analytical methods to determine the distribution and accumulation of HA (Hyaluronic acid) and ZnO (Zinc oxide), as representatives of degradable and non-degradable manufactured nanoparticles, in the tissues as applied intravenously or orally to animals. We also determined the time-dependent fate of the manufactured nanoparticles during 15 min to 28 days in the animal body. The ultimate goal of this study is to assess the nanoparticles’ movement in the body and to establish an effective testing system for the assessment for KFDA's permission of nanoparticles. In study 1, to understand the movement of degradable hyaluronic acid nanoparticle (HA-NP) in the body, we intravenously injected Lutetiumin (Lu) 177-labeled HA-NP at the dose of 5 mg/kg into ICR mouse, and measured the amount of the radioactivity remaining in blood and several target organs at various time intervals. The radioactivity of Lu 177-labeled HA-NP increased at 30 min in the blood and maintained the level to 2 hr, then not detected at 24 hr in the blood. In the tissues, HA-NP was detected with a high level in the liver, kidney and lung during 28 days but not detected in the brain and testes. We also intravenously injected Cy5.5-labeled HA-NP (350-400 nm) or Cy5.5-labeled HA-polymer at the dose of 5 mg/kg into ICR mouse, and measured the amount of the fluorescence remaining in blood and several target organs at various time intervals. In the tissue we confirmed the presence of nanoparticles at high levels in the whole body, sexual organs, and lung at 30 min after the intravenous injection. The fluorescence was detected in the liver at 2 hr and in the bladder at 4 hr. The fluorescence was maintained with a high level during 3 days. Cy5.5-labeled HA-NP was detected in the liver, spleen, and kidney at a high level during 28 days. HA-polymer had a similar pattern with HA-NP. With TEM analysis, HA-NP was mainly located in the Kupper cells in the liver, the tubular cells in the kidney, and the cytoplasm of macrophage in the spleen. In study 2, we conducted an oral injection of ZnO 200 mg/kg (<100nm) into mice to understand ADME of nondegradable nanoparticle and we determined the amounts of Zn in the blood and target organs using ICP-AES method and the cellular distribution of Zn using TEM during 30 min to 28 days. The result in blood analysis showed a rapid increase of the level of Zn (16.5 times of normal level) until 30 min post-injection, and maintained a high level to 4 hr, thereafter the level of Zn decreased with time and recovered with normal level at 28 days. Whereas a high amount of Zn was excreted by urine (6 times higher than normal level at 1day) with time and recovered normal level before 28 days. In the feces the amount of Zn increased 3.6 times higher than normal level at 1 day and recovered to the normal Zn level after 3 days. The high amount of Zn was detected in the small intestine, heart, lung, thymus, and brain 30 min post-administration, but maintained a normal level during 2-28 days. In the stomach, large intestine, liver, kidney, lymph node, the high amount of Zn was detected at 30 min, thereafter it decreased after 4 hr. In the spleen, testes, and epididymis the level of Zn was the highest at 4 hr. With TEM analysis ZnO was distributed in epithelial cells of the stomach and duodenum, Kupper cells of the liver, macrophage of the spleen. In conclusion, we compared various methods of pharmacokinetic testing for nanoparticles, which are hard to utilize common PK study by LC or GC. From our results we suggest that the Lu177 radioisotope-labeling method or Cy5.5 fluorescence method may be most sensitive and reliable to evaluate the distribution and accumulation in the body for HA-NP or polymer-coated NPs. The methods including ICP-AES for mineral determination in blood, urine, or major tissues, TEM for cellurar distribution can be used for the pharmacokinetic testing of ZnO or oxidized mineral NPs in case.


    본 연구에서는 제조나노물질로서 분해성인 HA (Hyaluronic acid)와 비분해성인 ZnO (Zinc oxide)를 선정하여 정맥 및 구강내 투여에 따른 조직내 축적 및 분포를 확인하기 위한 여러 시험방법을 이용하여 제시하고 ...

    본 연구에서는 제조나노물질로서 분해성인 HA (Hyaluronic acid)와 비분해성인 ZnO (Zinc oxide)를 선정하여 정맥 및 구강내 투여에 따른 조직내 축적 및 분포를 확인하기 위한 여러 시험방법을 이용하여 제시하고 또한 경시적인 생체동태 변화(15분-28일)를 비교분석하여 시험 나노입자의 생체동태 평가 및 이를 위한 시험시스템 구축을 최종 목표로 하였다. 1세부과제에서는 분해성 나노물질인 HA(HA-NP)와 HA-polymer에 대한 생체동태를 파악하기 위해 ICR mouse에 HA-NP(350-400 nm)와 HA-polymer에 대하여 형광물질 Cy5.5와 방사선동위원소 Lu177를 표지한 후 각각을 5 mg/kg씩 정맥 투여하여 혈중 및 표적장기에서 형광량과 방사선량을 측정하여 혈중동태 및 주요 표적장기 분포 및 축적을 확인하였다. Lu177을 이용한 생체동태분석 결과, HA-NP와 HA-polymer는 혈중에서 30분까지 크게 증가되어 2시간까지 높은 수준을 유지하였고 24시간이후에는 거의 검출이 되지 않았으며, 간, 신장, 비장, 및 폐에서 28일까지 높은 수준으로 검출되었으
    나, 뇌나 고환으로는 분포되지 않음을 확인하였다. Cy5.5-HA-NP는 투여 30분부터 전신, 비뇨생식기 부위, 폐 부위에서에서 확인되었고, 2시간 이후에는 간에서도 보였고, 4시간 이후에는 방광에서도 관찰되었으며, 이러한 형광량은 3일까지 지속되었으며, 7일에는 감소하는 경향을 나타냈다. Cy5.5-HA-NP는 간, 비장 신장에서 높은 수준으로 28일까지 관찰되었고 HA-polymer에 있어서도유사한 생체동태 양상을 보였다. TEM분석 결과, HA-NP는 주로 간의 Kupffer cell, 신장의tubular cell 및 비장의 macrophage의 세포질내에서 관찰되었다. 2세부과제에서는 비분해성 나노물질의 생체동태 파악을 위해 ZnO 200 mg/kg (<100 nm)을 마우스에 경구 투여한 후 ICP-AES법을 이용하여 혈중 및 각 표적장기별로 30분에서 28일까지 경시적으로 정량분석 하였으며, TEM을 이용하여 각 표적장기의 세포수준에서 ZnO의 분포를 관찰하였다. ZnO는 혈중에서 투여 30분후 정상수준의 16.5배까지 증가되어 4시간까지 높은 수준을 유지하였고 6시간부터 급격히 감소하여 투여 1일째에는 3.8배까지 감소하였으며 투여 28일에는 정상수준의 1.4배로 관찰되었다. 경구투여 후 1일에 배출되는 뇨중 ZnO 양은 정상보다 6배 증가하였고 14일까지 정상의 2.3배까지 배출되었지만, 28일에는 정상보다 낮은 수준을 보였다. 대변에서의 ZnO 배출은 투여 1일째 정상의 3.6배까지 증가하였지만 3일후부터는 정상수준으로 배출되었다. ZnO는 소장, 심장, 폐, 가슴샘, 뇌에서 투여 30분에 정상보다 현저하게 증가하여 관찰되었으나 2시간이후 28일까지 정상수준으로 검출되었다. 위, 대장, 간, 신장, 림프절에서는 ZnO가 투여 30분 후 크게 증가되어 4시간까지 정상보다 높은 수준으로 유지되다가 4시간이후에는 정상수준으로 관찰되었다. 한편, 비장, 고환, 및 부고환에서는 ZnO 투여 후 2시간에 가장 높은 수준을 보였고 4시간부터 정상수준을 보였다. TEM 분석결과, ZnO는 위와 십이지장의 상피세포, 간의 Kupffer cell, 비장의 macrophage에서 관찰되었다. 본 연구에서는 일반적인 LC나 GC 등의 PK시험법으로 적용하기 힘든 나노물질의 생체동태를 확인하고자 할 때 각 나노물질의 특성에 따른 생체내 분포 및 동태에 대하여 Lu177을 이용한 방사성동위
    원소 표지법, 형광물질 Cy5.5 표지를 이용한 ex vivo imaging 및 형광량 측정법, ICP-AES법을 이용한 생체내 동태파악, 및 TEM을 이용한 세포내 축적정보 검색방법을 제공함으로써 나노물질에 대한 생체동태시험법을 제시하였다


  • 목차(Contents) 

    1. 표지 ... 1
    2. 용역연구개발과제 최종보고서 ... 2
    3. 제출문 ... 3
    4. 목차 ... 4
    5. I. 총괄연구개발과제 요약문 ... 6
    6. 1. 국문요약문 ... 6
    7. 2. 영문요약문 ... 8
    8. II. 총괄연구개발과제 연구결과 ... 10<...
    1. 표지 ... 1
    2. 용역연구개발과제 최종보고서 ... 2
    3. 제출문 ... 3
    4. 목차 ... 4
    5. I. 총괄연구개발과제 요약문 ... 6
    6. 1. 국문요약문 ... 6
    7. 2. 영문요약문 ... 8
    8. II. 총괄연구개발과제 연구결과 ... 10
    9. 제1장 총괄연구개발과제의 목적 및 필요성 ... 10
    10. 1.1 총괄연구개발과제의 목표 ... 10
    11. 1.2 총광연구개발과제의 목표달성도 ... 23
    12. 1.3 총괄 국내.외 기술개발 현황 ... 26
    13. 1.4 총괄연구개발 과정에서 수집한 국외과학정보 ... 32
    14. 제2장 총괄연구개발과제의 내용 및 방법 ... 42
    15. 제3장 총괄연구개발과제의 최종결과 및 고찰 ... 51
    16. 제 1세부 분해성 나노물질 HA의 생체동태 연구결과 요약 ... 51
    17. 제 2세부 비분해성 나노물질 ZnO의 생체동태 연구결과 요약 ... 54
    18. 나노물질의 생체동태 시험평가법의 실험 가이드라인(안) ... 57
    19. 목차 ... 58
    20. 1. 나노의 의미와 특징 ... 59
    21. 2. 나노물질의 생체동태 시험평가법의 실험 가이드라인 ... 59
    22. 제4장 총괄연구개발과제의 연구성과 ... 66
    23. 4.1 총괄활용성과 ... 66
    24. 4.2 총괄활용계획 ... 67
    25. 제5장 총괄주요연구 변경사항 ... 68
    26. 제6장 총괄첨부서류 ... 70
    27. III. 제(1)세부연구개발과제 연구결과 ... 72
    28. 제1장 세부연구개발과제의 요약문 ... 72
    29. 제2장 세부연구개발과제의 목적 ... 75
    30. 2.1 세부연구개발과제의 목적 ... 75
    31. 2.2 세부연구개발과제의 목표달성도 ... 81
    32. 제3장 세부연구개발과제의 내용 및 방법 ... 82
    33. 제4장 세부연구개발과제의 결과 및 고찰 ... 109
    34. 제5장 세부참고문헌 ... 146
    35. III. 제(2)세부연구개발과제 연구결과 ... 148
    36. 제1장 세부연구개발과제의 요약문 ... 149
    37. 제2장 세부연구개발과제의 목적 ... 152
    38. 2.1 세부연구개발과제의 목적 ... 152
    39. 2.2 세부연구개발과제의 목표달성도 ... 164
    40. 제3장 세부연구개발과제의 내용 및 방법 ... 165
    41. 제4장 세부연구개발과제의 결과 및 고찰 ... 173
    42. 제5장 세부참고문헌 ... 199
  • 참고문헌

    1. 전체(0)
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