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보고서 상세정보

항히스타민제가 QT간격 연장(심실 부정맥)에 미치는 영향 연구
Study on the effect of antihistamine drugs on the prolongation of QT interval (cardiac ventricular arrhythmia)

  • 사업명

    안전성관리기반연구

  • 과제명

    항히스타민제가 QT 간격 연장(심실부정맥)에 미치는 영향 연구

  • 주관연구기관

    강원대학교 산학협력단
    Kangwon National University

  • 연구책임자

    조수현

  • 보고서유형

    최종보고서

  • 발행국가

    대한민국

  • 언어

    한국어

  • 발행년월

    2009-12

  • 과제시작년도

    2009

  • 주관부처

    식품의약품안전청

  • 사업 관리 기관

    식품의약품안전청
    Korea Food & Drug Administration

  • 등록번호

    TRKO201000015799

  • 과제고유번호

    1475004995

  • 키워드

    항히스타민제.QT 간격.심실부정맥.antihistamines.QT interval.ventricular arrhythmia.

  • DB 구축일자

    2013-04-18

  • 초록 


    ◆Research purpose
    Our final goal is to predict the possibility of cardiac arrhythmia induced by acquired long QT syndrome by t...

    ◆Research purpose
    Our final goal is to predict the possibility of cardiac arrhythmia induced by acquired long QT syndrome by the antihistamines and to provide the experimental basis for determining the maximal dose to minimize the cardiac side-effects. ○To examine whether the antihistamine could affect the QT interval ○To study the effects of antihistamines on heart rate and action potential using animal model ○To measure the IC50 for the block of antihistamine of human K (HERG), Na, Ca ion channels and the underlying blocking mechanisms. ○To predict the possible effect of antihistamines on human left ventricular action potential by using only chemical structure of the antihistamine. ○To develop the model for human left ventricular action potential ○To establish the data base for the interaction of the small molecules and respective human Na, K(HERG, IKs), Ca channel. ○We plan to develop the QSAR models for the respective ion channel and finally cooperate the QSAR models of human cardiac channels.
    ◆Research content
    ○To examine the effect of antihistamine on the heart rates of the guinea pig's hearts under the Langendorff system. ○To measure the response of action potential for the antihistamines in freshly-isolated guinea pig ventricular myocytes. ○To measure and analyze the electrophysiological properties of Na, Ca, HERG ion channels expressed in HEK293 cells using patch-clamp technique. ○To study the interaction and the underlying mechanisms for the block of antihistamines of the HERG, Na, Ca ion channels (measuring of the IC50 for the block of antihistamine of the respective ion channels, estimating of voltage-dependence, state-dependence). ○To develop the in silico model that can reproduce the most acute action potential model of human left ventricular. ○To develop the better in silico model by adding the electrophysiological data of clonned human channel on the basis of TNNP model.
    ◆Expectative achievements
    ○We can use the data obtained from guinea pig model efficiently for the cardiac side effects induced by antihistamines since it is difficult to study the human heart. ○This study of the effect of antihistamines on the action potential can stimulate the question of the possible effect of the drug on the other ion channels and provide the clue for the action mechanism. ○Examining the interaction of the antihistamine between HERG K, Na, Ca ion channels could provide the possibility of cardiac arrhythmia and finally help to develop the new cardiovascular or neuronal drug which lack cardiac arrhythmia or the prolongation of QT interval. ○This study can be applied for the treatment and development of more safe drugs if the action potential model of human ventricular myocyte would be successfully designed. ○This physiome study can deepen the understanding of the respective components which can act as cellular functions, which can be basis for the cardiac arrhythmia, one of the important causes of death in modern society.


    ◆ 연구목표
    본 연구의 최종 목표는 항히스타민제의 후천성 QT연장 증후군을 통한 심장 부정맥 질환 유발 가능성을 예측하고 항히스타민제의 심혈관 질환 부작용을 최소화 할 수 있는 최대 허용량을 정하는데 실험적 자료를 제공하는데 ...

    ◆ 연구목표
    본 연구의 최종 목표는 항히스타민제의 후천성 QT연장 증후군을 통한 심장 부정맥 질환 유발 가능성을 예측하고 항히스타민제의 심혈관 질환 부작용을 최소화 할 수 있는 최대 허용량을 정하는데 실험적 자료를 제공하는데 있다.
    ○ 다빈도 처방 약물군에 속하는 항히스타민제가 치명적인 심혈관계 부작용인 QT 간격 연장에 대해 어떤 영향을 주는지 조사 ○ 동물 모델을 이용하여 항히스타민제의 심박동수와 활동전압에 대한 영향 연구 ○ 항히스타민제의 HERG 통로, Na 이온통로 및 Ca 이온통로에 대한 억제 기전과 $IC_{50}$ 값 측정○ 화합물의 구조만 가지고 사람 좌심실 세포의 action potential에 미치는 영향을 예측 ○ 동물 모델을 가지고 사람 심장에 대한 영향을 예측하는 것은 한계가 있으므로 사람 좌심실 세포의 action potential model을 개발 ○ 사람의 action potential을 구성하는 사람 Na channel, Ca channel, HERG channel, IKs channel에 대한 small molecule modulators의 작용 기작들에 대한 데이터 베이스를 구축 ○ 향후 각channel들에 대한 QSARmodel들의 개발과 최종적으로 human left ventricular action potential model과 human cardiac channel QSAR model들을 통합하는데 활용할 예정.
    ◆ 연구내용
    ○ 사람 심장과 가장 비슷한 심박수를 가진다고 알려진 기니픽을 동물 모델로 하여 랑겐도르프 시스템 하에서 항히스타민제의 심박동수에 대한 영향을 조사 ○ 심전도의 QT interval은 심실근세포의 활동전압 기간과 일치하므로 기니픽 심근세포를 분리, current clamping을 수행하여 항히스타민제의 활동전압 기간에 대한 영향을 조사 ○ Patch clamp 기술을 이용하여 HEK293 세포에 발현된 HERG 이온통로, Na 이온통로, 및 Ca 이온통로의 전기적 특성을 기록하고 분석 ○ HEK293 세포에 발현된 HERG 이온통로, Na 이온통로, 및 Ca 이온통로 항히스타민제들의 상호작용 여부 및 작용기전 연구 (IC50 측정, 상호작용기전에 있어서 전압의존성, State 의존성 연구) ○ 사람 좌심 실근의 활동전위를 최대한 정확하게 재현하는 in silico 모델을 개발 ○ TNNP 모델을 토대로 해서 cloned human channel electrophysiological data를 보충해서 보다 나은 in silico 모델을 개발.
    ◆ 기대성과
    ○ 항히스타민제의 사람 심장에 대한 영향은 연구가 어려우므로 사람 심장과 가장 비슷한 심박동수를 가진 기니픽을 모델로 하여 얻어진 연구결과는 효과적으로 심혈관계 부작용에 대한 정보로 이용되어질 수 있다. ○ 항히스타민제의 활동전압 기간에 대한 영향은 그것과 연결된 여러 이온통로에 대한 영향 가능성연구를 촉발시키며 그 자세한 원인 기작에 대한 실마리를 제공한다. ○ 항히스타민제들과 HERG K 이온통로, Na 이온통로 및 Ca 이온통로와의 상호작용여부 및 그 기전을 연구함으로써 이들 두 약품들의 심장 부정맥 질환 유발 가능성을 예측하고 심장부정맥을 유발하는이들 약물들의 기전을 밝힘으로써 최종적으로 심장부정맥이나 QT연장증후군과 같은 부작용을 일으키지 않는 새로운 심혈관계약품 및 신경계약품들 개발에 크게 기여할 것으로 기대된다. ○ 본 과제 수행을 통해 human ventricular myocyte action potential 모델이 성공적으로 개발되면 보다 안전한 약물의 복용 및 개발에활용 될 수 있을 것이다. ○ 이러한 physiome 연구는 세포 기능을 발휘하는 각 component들에 대한 이해를 심화시켜 현대사회의 중요 사망원인인 심장 부정맥에 대한 차원 높은 연구의 기반이 된다.


  • 목차(Contents) 

    1. 표지 ...1
    2. 최종보고서 ...2
    3. 제출문 ...3
    4. 목차 ...4
    5. I. 총괄연구개발과제 요약문 ...7
    6. 1. 국문요약문 ...7
    7. 2. 영문요약문 ...9
    8. II. 총괄연구개발과제 연구결과 ...11
    9. 제1장 총괄연구개발과제의 목적 및 필요성 ....
    1. 표지 ...1
    2. 최종보고서 ...2
    3. 제출문 ...3
    4. 목차 ...4
    5. I. 총괄연구개발과제 요약문 ...7
    6. 1. 국문요약문 ...7
    7. 2. 영문요약문 ...9
    8. II. 총괄연구개발과제 연구결과 ...11
    9. 제1장 총괄연구개발과제의 목적 및 필요성 ...11
    10. 1.1 총괄연구개발과제의 목표 ...11
    11. 1.2 총괄연구개발과제의 목표달성도 ...14
    12. 1.3 총괄 국내.외 기술개발 현황 ...14
    13. 1.4 총괄연구개발과정에서 수집한 국외과학기술정보 ...15
    14. 제2장 총괄연구개발과제의 내용 및 방법 ...15
    15. 2.1 연구내용 ...15
    16. 2.2 연구방법 ...16
    17. 제3장 총괄연구개발과제의 최종결과 및 고찰 ...17
    18. 제4장 총괄연구개발과제의 연구성과 ...20
    19. 4.1 총괄활용성과 ...20
    20. 4.2 총괄활용계획 ...21
    21. 제5장 총괄주요연구 변경사항 ...22
    22. 제6장 총괄참고문헌 ...22
    23. 제7장 총괄첨부서류 ...22
    24. III. 제1세부연구개발과제 연구결과 ...24
    25. 제1장 세부연구개발과제의 요약문 ...24
    26. 제2장 세부연구개발과제의 목적 ...26
    27. 2.1 세부연구개발과제의 목적 ...26
    28. 2.2 세부연구개발과제의 목표달성도 ...27
    29. 제3장 세부연구개발과제의 내용 및 방법 ...27
    30. 3.1 연구내용 ...27
    31. 3.2 연구방법 ...27
    32. 제4장 세부연구개발과제의 결과 및 고찰 ...30
    33. 4-1. 항히스타민제의 기니픽 심장 박동수에 대한 영향 ...30
    34. 4-2. 항히스타민제들의 기니픽 심근 세포 활동전압에 대한 영향 ...31
    35. 제5장 세부참고문헌 ...34
    36. IV. 제2세부연구개발과제 연구결과 ...36
    37. 제1장 세부연구개발과제의 요약문 ...36
    38. 제2장 세부연구개발과제의 목적 ...38
    39. 2.1 세부연구개발과제의 목적 ...38
    40. 2.2 세부연구개발과제의 목표달성도 ...39
    41. 제3장 세부연구개발과제의 내용 및 방법 ...39
    42. 제4장 세부연구개발과제의 결과 및 고찰 ...42
    43. 4-1. 항히스타민제에 의한 HERG 이온통로 억제 ...42
    44. 4-2. 항히스타민제에 의한 Ca 이온통로 억제 ...47
    45. 4-3. 항히스타민제에 의한 Na 이온통로 억제 ...51
    46. 4-4. 결과요약 ...53
    47. 제5장 세부참고문헌 ...53
    48. V. 제3세부연구개발과제 연구결과 ...55
    49. 제1장 세부연구개발과제의 요약문 ...55
    50. 제2장 세부연구개발과제의 목적 ...57
    51. 2.1 세부연구개발과제의 목적 ...57
    52. 2.2 세부연구개발과제의 목표달성도 ...62
    53. 제3장 세부연구개발과제의 내용 및 방법 ...63
    54. 제4장 세부연구개발과제의 결과 및 고찰 ...71
    55. 제5장 세부참고문헌 ...85
  • 참고문헌

    1. 전체(0)
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