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보고서 상세정보

니모디핀의 생체이용률시험 및 생물학적동등성시험 표준지침 작성
Development of the Standard Protocol of Bioequivalence Study : nimodipine

  • 사업명

    식품의약품안전성관리

  • 과제명

    성분별 생물학적동등성시험 표준지침작성-니모디핀

  • 주관연구기관

    강원대학교 산학협력단
    Kangwon National University

  • 연구책임자

    이범진

  • 보고서유형

    최종보고서

  • 발행국가

    대한민국

  • 언어

    한국어

  • 발행년월

    2005-12

  • 과제시작년도

    2005

  • 주관부처

    식품의약품안전청

  • 사업 관리 기관

    식품의약품안전청
    Korea Food & Drug Administration

  • 등록번호

    TRKO201000015999

  • 과제고유번호

    1470001044

  • 키워드

    니모디핀.생체이용률시험.생물학적동등성시험.Nimodipine.Bioavailability Study.Bioequivalence Test Protocol.

  • DB 구축일자

    2013-04-18

  • 초록 


    Validated high-performance liquid chromatographic methods with UV detection at 238 wavelength was established at three different ...

    Validated high-performance liquid chromatographic methods with UV detection at 238 wavelength was established at three different institutes to determine plasma concentration of Nimodipine(1,4-Dihydro-2, 6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3, 5-pyridinedinedicarboxylic acid 2-methoxyethyl 1-methylethyl ester) for the standard protocol of bioavailability parameters after oral administration of 30mg nimodipine tablets (reference drug: Nimotop, Handok Pharm. Corp.) in human volunteers. The validated HPLC analytical conditions of Nimodipine were given as follows. Shiseido Capcell pac C18 column (150x4.6mm, 5$\mu$m), mobile phase consisted of a v/v ratio of acetonitrile: water solution (55 : 45) at the flow rate of 1.0 ㎖/min. The plasma sample and internal standard (nitrendipin) was mixed with diethyl ether to extraction. After centrifugation at 3000rpm, the upper layer was collected and completely dried under nitrogen gas. The dried sample reconstituted with mobile phase was injected into HPLC system. The Nimodipine and IS was well-resolved within 7 min retention time and detection limit was low as 2.34375 ng/㎖. Average extraction rate of nimodipine in plasma was over 87%. The accuracy and precision were reliable in the range of less than 20% and less than 15%, respectively. The standard calibration curve constructed from 2.34375~300 ng/㎖ gave the best linear fit (>0.9999). Based on the validated HPLC methods, pharmacokinetics of nimodipine was conducted in 8 healthy volunteers in each institute after a single dose administration with 240 ㎖ of water. The blood samples were collected at 0, 0.33, 0.67, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 9, 12 and 24 hour. The plasma concentration of nimodipine was determined from a validated HPLC method and then pharmacokinetic parameters such as area under the plasma concentration-time curve (AUC), peak plasma concentration (C$_{max}$), time to reach peak plasma concentration (T$_{max}$), elimination rate constant (Ke) and elimination half-life (t$_{1/2}$) from the plasma MFCA concentration vs time curves were obtained. The average pharmacokinetic parameters of AUC, C$_{max}$, T$_{max}$, Ke and t$_{1/2}$ in 24 volunteers were found to be 68.62 ± 26.54 ng·h/㎖, 44.11 ± 15.37 ng/㎖ and 0.89 ± 0.30 hour, 0.452 ± 0.187 h$^{-1}$ and 2.84 ± 1.42 h, respectively, indicating good similarity with literature. However, The 3rd institute showed four times difference in the AUC and C$_{max}$. The current validated analytical conditions in human volunteers may provide a guideline of nimodipine hydrochloride for the bioequivalency test or developing new dosage formulations in the future.


    니모디핀 정 (30mg)의 대조약인 제일약품의 니모톱정의 생체이용률을 측정하기 위하여 3개 기관이 혈중 혈장중 니모디핀(1,4-Dihydro-2, 6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3, 5-pyridinedined...

    니모디핀 정 (30mg)의 대조약인 제일약품의 니모톱정의 생체이용률을 측정하기 위하여 3개 기관이 혈중 혈장중 니모디핀(1,4-Dihydro-2, 6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3, 5-pyridinedinedicarboxylic acid 2-methoxyethyl 1-methylethyl ester)의 분석법을 UV 검출에 의한 액체크로마토그래프법으로 확립하여 검증하고, 각 기관별로 생체이용률시험을 순차로 행하여 니모디핀 정의 생물학적동등성시험의 표준적인 시험법을 제시하고자 하였다. 분석법의 표준지침으로 칼럼으로는 Shiseido Capcell pac C18 (150x4.6mm, 5$\mu$m)을 썼고 1M sodium hydroxide을 가한 후 diethyl ether 추출하고 유기층을 질소가스로 날린 후 이동상으로 용해한 용액(내부표준물질로 니트렌디핀 함유)을 HPLC에 주입하고 이동상으로 아세토니트릴 · 증류수 혼합액 (55 : 45 v/v)을 써서 유속 1 ㎖/min으로 유출시키고 UV파장 238 nm에서 내부표준물질과 니모디핀를 각각 약 7분이내에서 검출되었으며 2.34375 ~ 300 ng/㎖의 농도범위에서 작성한 검량선으로부터 혈장 중 니모디핀의 농도를 측정하였다. Chromatogram을 검토한 결과 니모디핀과 내부표준물질인 니트렌디핀이 양호하게 분리되는 특이성이 있었으며, 2.34375 ~ 300 ng/㎖의 농도범위에서 상관계수 0.9999 이상의 양호한 직선성을 나타내었다. 정량한계농도(2.34375 ng/㎖)에서 정밀성이 3개 기관 모두 C.V.(%)가 모두 20% 미만이었으며 일내 정확성과 정밀성의 평균값은 모두 15% 이하이었으며, 일간 정확성과 정밀성의 평균값도 모두 20% 이하로 양호하였다. 감도는 2.34375ng/㎖이었으며 추출에 의한 니모디핀의 회수율은 약87% 정도로 나타났다. 니모디핀의 투여량은 1 정(30mg)으로 물 240 ㎖로 경구 투여하여 투약 후 0.33, 0.67, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 9, 12 및 24시간째에 채혈하여 혈장을 분리하여 분석 시까지 -70℃ 이하에 보존하였다. 각 기관별로 채혈한 혈장을 검증된 분석법으로 혈중 니모디핀 농도를 측정하여 생체이용률 파라미터를 구하였다. 그 결과 AUC값은 68.62 ± 26.54 ng-h/㎖, C$_{max}$값은 44.11 ± 15.37 $\mu$g/㎖, T$_{max}$값은 0.89 ± 0.30 h, Ke값은 0.452 ± 0.187 1/h, t$_{1/2}$값은 2.84 ± 1.42 h 로 나타났다. 본 연구에서 확립한 분석법과 생체이용률 시험방법은 니모디핀 정의 생물학적동등성 시험의 표준적인 방법으로 활용될 수 있다고 생각된다.


  • 목차(Contents) 

    1. 표지 ...1
    2. 연구과제제안서(RFP) ...2
    3. 용역연구사업 연구결과보고서 ...3
    4. 제출문 ...4
    5. 목차 ...5
    6. I. 연구결과보고서 요약문 ...7
    7. 한글요약문 ...7
    8. Summary ...8
    9. II. 총괄연구개발과제 연구결과 ...9...
    1. 표지 ...1
    2. 연구과제제안서(RFP) ...2
    3. 용역연구사업 연구결과보고서 ...3
    4. 제출문 ...4
    5. 목차 ...5
    6. I. 연구결과보고서 요약문 ...7
    7. 한글요약문 ...7
    8. Summary ...8
    9. II. 총괄연구개발과제 연구결과 ...9
    10. 제1장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ...9
    11. 1.1 총괄연구개발과제의 목표 ...9
    12. 1.2 총괄연구개발과제의 목표달성도 ...10
    13. 1.3 국내.외 기술개발 현황 ...10
    14. 제2장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 방법 ...12
    15. 1. 분석법 확립 결과 (validation 포함) ...12
    16. 2. 생체이용률시험 ...14
    17. 제3장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 결과 ...15
    18. 1. 표준분석법 ...15
    19. 2. 생체이용률시험 ...17
    20. 제4장 총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ...18
    21. 제5장 총괄연구개발과제의 연구성과 ...19
    22. 5.1 활용성과 ...19
    23. 5.2 활용계획 ...20
    24. 제6장 기타 주요 변경사항 ...21
    25. 제7장 참고문헌 ...22
    26. 제8장 첨부서류 ...22
    27. III. 제1세부연구개발과제 연구결과 ...23
    28. 제1장 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ...24
    29. 1.1 세부연구개발과제의 목표 ...24
    30. 1.2 세부연구개발과제의 목표달성도 ...24
    31. 1.3 국내.외 기술개발 현황 ...24
    32. 제2장 세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ...24
    33. 제3장 세부연구개발과제의 최종 연구개발 결과 ...24
    34. 제4장 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ...24
    35. 제5장 세부연구개발과제의 연구성과 ...24
    36. 5.1 활용성과 ...24
    37. 5.2 활용계획 ...25
    38. 제6장 참고문헌 ...25
    39. 제7장 첨부서류 ...25
    40. IV. 제2세부연구개발과제 연구결과 ...26
    41. 제1장 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ...27
    42. 1.1 세부연구개발과제의 목표 ...27
    43. 1.2 세부연구개발과제의 목표달성도 ...27
    44. 1.3 국내.외 기술개발 현황 ...27
    45. 제2장 세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ...27
    46. 제3장 세부연구개발과제의 최종 연구개발 결과 ...27
    47. 제4장 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ...27
    48. 제5장 세부연구개발과제의 연구성과 ...27
    49. 5.1 활용성과 ...27
    50. 5.2 활용계획 ...28
    51. 제6장 참고문헌 ...28
    52. 제7장 첨부서류 ...28
    53. V. 제3세부연구개발과제 연구결과 ...29
    54. 제1장 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ...30
    55. 1.1 세부연구개발과제의 목표 ...30
    56. 1.2 세부연구개발과제의 목표달성도 ...30
    57. 1.3 국내.외 기술개발 현황 ...30
    58. 제2장 세부연구개발과제의 연구대상 및 방법 ...30
    59. 제3장 세부연구개발과제의 최종 연구개발 결과 ...30
    60. 제4장 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ...30
    61. 제5장 세부연구개발과제의 연구성과 ...30
    62. 5.1 활용성과 ...30
    63. 5.2 활용계획 ...31
    64. 제6장 참고문헌 ...31
    65. 제7장 첨부서류 ...31
    66. 총괄 연구과제 요약 ...32
    67. 제1세부 연구과제 요약 ...34
    68. 제2세부 연구과제 요약 ...36
    69. 제3세부 연구과제 요약 ...38
  • 참고문헌

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