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보고서 상세정보

바이오제품의 품질·안정성 평가에 관한 연구 (보체활성억제 바이오제품의 임상적 유효성, 안정성 평가기술 개발 연구)
Evaluation of Clinical Usefulness of Therapeutic Complement Inhibitors

  • 사업명

    식품의약품안전성관리

  • 과제명

    바이오제품의 품질·안전성 평가에 관한 연구-보체활성억제 바이오제품의 임상적 유효성, 안정성 평가기술 개발 연구

  • 주관연구기관

    부산대학교 약학대학
    Busan National University

  • 연구책임자

    이복률

  • 보고서유형

    최종보고서

  • 발행국가

    대한민국

  • 언어

    한국어

  • 발행년월

    2005-11

  • 과제시작년도

    2005

  • 주관부처

    식품의약품안전청

  • 사업 관리 기관

    식품의약품안전청
    Korea Food & Drug Administration

  • 등록번호

    TRKO201000016000

  • 과제고유번호

    1470000227

  • 키워드

    임상평가기술.임상적 유효성.안정성.선천성면역.보체억제제.염증성질환.Clinical evaluation.Clinical effectiveness.Safety.Innate immunity.Complement inhibitor.Inflammatory disease.

  • DB 구축일자

    2013-04-18

  • 초록 


    This grant has two main purposes. One is to develop novel experimental system that can be used to evaluate the anti-inflammatory ...

    This grant has two main purposes. One is to develop novel experimental system that can be used to evaluate the anti-inflammatory effects of newly developed bio-products. The other is to set up xeno-planted animal model, which can be useful to evaluate the complement-induced side effects (such as rejection or necrosis reaction) during xeno-plantation. To achieve first goal, we firstly prepared mouse bone marrow derived mast cells and lung mast cells to measure the amounts of secreted inflammatory cytokines by bacterial cell wall components. As triggers for this cytokine induction, we used the purified Staphylococcus aureus cell wall components and Pam-3 as positive control. When we examined which cytokines were induced from mouse mast cells by using cytokine array system, IL-6 and Il-2 were specifically produced by bacterial cell components. This system will be useful to evaluate the inflammatory effects of newly generated immune stimulation factors during complement activation. Secondly, we have screened novel proteins showing inhibitory effects against inflammatory cytokine induction. Interestingly, we have found that mouse ficolin and mouse MBL have shown the strong inhibitory effects against microbial cell wall-induced cytokine production. This results suggest that microbial cell wall component-induced inflammatory cytokine production system is very useful model to evaluate the effects of newly develope anti-inflammatory bio-products. We firstly identified the novel functions of mouse ficolin and moue MBL, which are known to play a key function during complement activation. Secondly, organ- or tissue-necrosis is serous side effects induced by activated complement activating factors during xeno-plantation treatments. To evaluate the efficiency and potency of newly developed bio-products showing necrosis-inhibitory effects after xenoplanatation, it is very important to know the effects of complement inhibitors, such as cobra venom factor (CVF), on xeno-planted animal model. We developed bronchial tissue xeno-planted animal model by using pig and mouse. We observed that CVF has delayed the destruction of normal mouse epithelial cells after plantation of pig bronchial tissue, This animal system will be useful to evaluate the potency of newly developed bio-product on rejection reaction during xeno-plantation treatments.


    본 연구과제의 궁극적 목표는 "보체활성억제 바이오제품(또는 이를 이용한 바이오장기)의 보체억제능 평가기술 개발 및 임상적 유효성, 안정성 평가지표 개발"이며, 이를 위하여 본연구진은 다음과 같은 연구 내용을 수행하기로 계획하였다. ...

    본 연구과제의 궁극적 목표는 "보체활성억제 바이오제품(또는 이를 이용한 바이오장기)의 보체억제능 평가기술 개발 및 임상적 유효성, 안정성 평가지표 개발"이며, 이를 위하여 본연구진은 다음과 같은 연구 내용을 수행하기로 계획하였다. 1) 보체 활성 억제 바이오제품의 염증반응 억제 효능 평가 기술 개발 2) 생체 유래 혈액 및 체액에서의 classical pathway/alternative pathway/lectin pathway 각 기전에 따른 보체활성 측정 기술 확립 3) 이종장기 이식 실험 모델에서 보체억제 단백의 보체활성 억제능을 측정하고, 치료적 유효성점검을 통한 임상적 유효성, 안정성 평가지표 개발 1) 번 과 2)번의 평가 측정기술 및 평가지표 개발을 위하여 크게 두 가지 방법으로 접근하였다. 염증 cytokine 측정 system으로서 mouse bone marrow 및 lung mast cell을 primary culture 하였고, 염증반응 유도 trigger로는 최근 선천성면역반응 분야에서 많은 issue가 되고 있는 그람 양성균(Staphylococcus aureus)의 세포벽 성분을 분리 정제하여 이들 trigger로 하여 mouse mast cell에 처리시 유도하는 염증 cytokine의 종류를 cytokine array 로 조사한 결과 mast cell에서 TLR-2 의 trigger 인 Pam-3 와 유사하게 IL-6 및 IL-2가 선택적으로 분비되는 사실을 알았고, 이들 자료를 바탕으로 이들 염증 cytokine의 유도를 선택적으로 억제하는 단백질을 screening 한 결과 매우 흥미롭게도 mouse 혈중에 존재하는 보체 활성화 조절 단백질인 ficolin 및 mannose binding lectin (MBL)들이 염증 cytokine 분비를 선택적으로 억제하는 새로운 사실을 규명하였다. 이상의 결과들은 염증 질환치료제의 효능 평가 및 보체활성억제 바이오 제품의 효능 평가기술로 이용할 수 있을것이다. 3)번의 이종 이식시 이종장기에 의하여 강력한 보체 활성이 유도되며 조직내 보체활성산물이 침착하여 조직 괴사가 일어나는 현상에 대한 새로운 바이오제품 치료제의 효능 평가를 위하여, 본 연구진은 돼지-mouse 실험동물 model에 보체계 활성의 중요한 조절 단백질인 cobra venom factor(CVF)을 이용하여 비혈관성 이종장기의 이식 거부 반응에 대하여 보체 활성화의 역할은 규명하였다. 이종이식 시 CVF의 투여를 통하여 보체 활성화를 차단한 결과 기관지 이식편에서 정상 상피세포의 파괴를 이식 직후에는 지연시킬 수 있으나 궁극적으로 상피세포의 괴사를 완전히 억제할 수 없음을 확인하였다. CVF를 투여한 쥐에서 돼지 세기관지 절편을 이용한 이소성 이종이식 모델은 보체 활성화에 기인한 거부반응의 연구에 유용한 실험동물 모델을 구축하였다.


  • 목차(Contents) 

    1. 연구과제제안서(RFP) ...1
    2. 용역연구사업 연구결과보고서 ...2
    3. 제출문 ...3
    4. 목차 ...4
    5. Ⅰ. 연구개발결과 요약문...5
    6. (한글) ...5
    7. (영문) ...6
    8. Ⅱ. 총괄연구개발과제 연구결과 ...7
    9. 제1장 총괄연구개발과제의 최종 연...
    1. 연구과제제안서(RFP) ...1
    2. 용역연구사업 연구결과보고서 ...2
    3. 제출문 ...3
    4. 목차 ...4
    5. Ⅰ. 연구개발결과 요약문...5
    6. (한글) ...5
    7. (영문) ...6
    8. Ⅱ. 총괄연구개발과제 연구결과 ...7
    9. 제1장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ...7
    10. 1.1 총괄연구개발과제의 목표...7
    11. 1.2 총괄연구개발과제의 목표달성도...16
    12. 1.3 국내?외 기술개발 현황...17
    13. 제2장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 방법 ...20
    14. 2-1) 연구 개발 내용...20
    15. 2-2) 연구 방법...21
    16. 제3장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 결과 ...27
    17. 제4장 총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ...35
    18. 제5장 총괄연구개발과제의 연구성과 ...36
    19. 5.1 활용성과...36
    20. 5.2 활용계획...37
    21. 제6장 기타 중요변경사항...39
    22. 제7장 참고문헌...39
    23. 제8장 첨부서류...40
  • 참고문헌

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