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보고서 상세정보

KNPT 독성실험의 통계적 분석체계 확립
Establishment of Statistical Analysis System for KNTP Experiments

  • 사업명

    식품의약품안전성관리

  • 과제명

    KNPT 독성실험의 통계적 분석체계 확립

  • 주관연구기관

    연세대학교
    Yonsei University

  • 연구책임자

    김병수

  • 보고서유형

    최종보고서

  • 발행국가

    대한민국

  • 언어

    한국어

  • 발행년월

    2004-11

  • 과제시작년도

    2004

  • 주관부처

    식품의약품안전청

  • 사업 관리 기관

    식품의약품안전청
    Korea Food & Drug Administration

  • 등록번호

    TRKO201000016058

  • 과제고유번호

    1470000349

  • 키워드

    장기설치류발암원성시험.poly-k검정.마이크로어레이 실험설계.Long-term rodent carcinogenicity assay.poly-k test.NOAEL.BMD.Experimental design of a DNA microarray.

  • DB 구축일자

    2013-04-18

  • 초록 


    We first reviewed sources of variability in long term rodent carcinogenicity to be aware of the potential confounding factors tha...

    We first reviewed sources of variability in long term rodent carcinogenicity to be aware of the potential confounding factors that might influence tumor prevalence both within and among experiments. Statistical procedures applied in the long term carcinogenicity assay make assumptions on turmor lethality. Standard life-table analyses are appropriate for the lethal tumors. Logistics regression techniques are appropriate for incidental tumors of which the presence do not affect the survival of animals. Most pathologists do not agree that tumors can be always classified as fetal vs incidental. When the classification between these two categores are not certain, one can employ the poly-k test, which modified Cochran-Armitage trend test by reflecting dose-related differences in the underlying tumor onset distribution. This test is now adopted in U.S. NTP as a central statistical procedure for testing carcinogenicty. We coded the poly-k test using MATLAB for easy application of this procedure in the toxicology lab. As a means of calculating the reference dose (RfD) most risk assessors now employ the benchmark dose. However, there still exists a need of estimating NOAEL in this area. We reviewed statistical methods of NOAEL and BMD in this research. We make a note that NOAEL based on the Akaike information criterion (AIC) focuss on the reduction of the consumer risk, whereas the traditional NOAEL methods based on statistical tests protect the producer risk. NOAEL-AIC software program was developed by Yanagawa and Kikuchi and is included in this report. We used this software program to estimate NOAEL of several end points based on the recent toxcity study of the Bupleuri Radix (Siho in Korean) in rats. For the BMD estimation, BMDS (Benchmark Dose Software) developed from U.S. EPA is the choice software program for most risk assessors. BMDS can handle three types of data;binary, continuous, and nested data such as reproductive/developmental toxicity assay. We also estimated BMDL for the same endpoints which we computed NOAEL-AIC. We found that BMD/BMDL could not be estimated due to lakc of fit, in which case NOAEL-AIC would be the alternative value. We reviewed various issues in the DNA microarray experiment such as the direct vs indirect design, the level of replications, the experimental design set for the beginners, the need of a dye-swap experiment, the issue of pooling RNA samples and the experimenal design issues of detecting interaction of two chemicals.


    본 연구에서는 우선 장기 설치류 발암원성 시험의 종양 발생율에 영향을 미치는 실험 요인들을 개관 정리하였다. 그리고, 종양 발생의 유의성을 검정하는 절차는 흔히 종양의 관찰 상황에 따라 두 가지로 나뉘어 질 수 있다. 즉 조사 대상...

    본 연구에서는 우선 장기 설치류 발암원성 시험의 종양 발생율에 영향을 미치는 실험 요인들을 개관 정리하였다. 그리고, 종양 발생의 유의성을 검정하는 절차는 흔히 종양의 관찰 상황에 따라 두 가지로 나뉘어 질 수 있다. 즉 조사 대상의 종양이 치명적 종양일 경우는 카그란-아미티지 검정이나 태론의 생명표 분석 추세 검정을 사용할 수 있다. 한편 종양이 부수적 종양일 경우는 Dinse and Lagakos의 로지스틱 회귀분석을 적용하여야 한다. 그러나, 미국 NTP의 병리학자들을 비롯하여 많은 병리학자들은 모든 종양을 부수적 종양과 치명적 종양으로 구분할 수 있다는 데에는 동의하지 않는다. 이에 양자간 구별이 뚜렷하지 않을 경우에 사용할 수 있는 방법이 poly-k 검정으로 개발되었고 이방법이 현재 미국 NTP에서 중심적으로 사용하는 방법이다. 본 연구에서는 poly-k검정의 전산 code를 작성하여 독성실험실에서 쉽게 활용할 수 있게 하였다. 한편 비발암성 독성시험자료로부터 준거 용량을 구하는 방법으로 요즈음 거의 벤치마크 용량(BMD)을 사용하고 있지만, 아직도 NOAEL에 대한 수요가 있는 것이 현실이다. 본 연구에서는 NOAEL과 BMD관련 통계적 모형을 모두 개관하고 있다. 종래의 통계적 검정에 기초한 NOAEL추정 방법보다는 Akaike 정보 기준 (AIC)에 기초한 NOAEL이 소비자 위해를 더욱 작게 하여 주는 절차임을 강조하며, 이 NOAEL-AIC에 기초한 방법으로 실제 한약재의 독성시험 자료로부터 여러 종점에 대하여 NOAEL을 계산하였다. 그리고, Yanagawa and Kikuchi가 개발한 NOAEL-AIC 소프트웨어 프로그램도 제공하고 있다.
    BMD추정에는 미국 환경청에서 개발한 BMDS를 활용할 수 있다. BMDS는 세 가지 자료 형태(이진형, 연속형, 위계구조를 이룬 내포형)를 다루고 있고, 이진형 자료에는 9가지 모형, 연속형자료에는 4가지 모형, 그리고 생식독성자료와 같은 내포된 자료에는 3가지 모형을 적합할 수 있도록 구성되었다. 본 연구에서는 한약재 독성시험자료를 사용하여 BMDL을 계산하고 이를 NOAEL과 비교하였다. 비교 결과 NOAEL이 BMD를 계산 할 수 없는 상황에는 현실적 대안이 되고, 이럴 경우 NOAEL-AIC 가 소비자 위해를 작게 하여 주는 최적의 절차임을 강조하고 있다. DNA 마이크로어레이의 실험 설계에서 간접설계와 직접설계, 복제관찰치의 수준, 초기 실험에서 권장하는 실험 설계들을 자세히 언급하고 있으며, 염료교환 실험의 필요성, RNA 혼합의 쟁점, 그리고 교호작용을 검색하는 실험 설계를 집중 논의하고 있다.


  • 목차(Contents) 

    1. 용역연구개발사업 연구결과보고서 ... 1
    2. 제출문 ... 2
    3. 요약문 ... 3
    4. Summary ... 4
    5. 목차 ... 5
    6. 제1장 서론 ... 6
    7. 1절. 연구목적 및 필요성 ... 6
    8. 제2장 국내.외 기술개발 현황 ... 9...
    1. 용역연구개발사업 연구결과보고서 ... 1
    2. 제출문 ... 2
    3. 요약문 ... 3
    4. Summary ... 4
    5. 목차 ... 5
    6. 제1장 서론 ... 6
    7. 1절. 연구목적 및 필요성 ... 6
    8. 제2장 국내.외 기술개발 현황 ... 9
    9. 제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 10
    10. 1절. 장기 설치류 발암원성 시험의 통계적 분석 ... 10
    11. 2절. 비발암성 독성 물질의 독성값을 추정하는 통계적 방법: NOAEL/LOAEL, 벤치마크 용량의 추정 방법 ... 17
    12. 3절. 벤치마크 용량에 기초한 통계적 방법 및 실제 계산 예 ... 22
    13. 4절. cDNA 마이크로어레이의 실험 설계에 관한 연구: Toxicogenomics에 대한 기반 구축 ... 31
    14. 제4장 연구개발목표 달성도 및 대외기여도 ... 61
    15. 제5장 연구개발결과의 활용성과 및 계획 ... 62
    16. 가. 계량적 성과 ... 62
    17. 나. 성과내용기술 ... 62
    18. 다. 활용계획 ... 62
    19. 제6장 기타 중요변경사항 ... 63
    20. 제7장 참고문헌 ... 64
  • 참고문헌

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