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보고서 상세정보

생약(한약)의 90일 반복투여 독성시험 등/일본당귀의 F344 랫드에서 90일 반복투여독성시험 및 유전독성시험
13-week Repeated Dose Toxicity and Genotoxicity Study of Angelicae Radix

  • 사업명

    식품의약품안전성관리

  • 과제명

    생약(한약) 등의 90일 반복투여, 독성시험(일본당귀)

  • 주관연구기관

    서울대학교병원 임상의학연구소

  • 연구책임자

    김현회

  • 보고서유형

    최종보고서

  • 발행국가

    대한민국

  • 언어

    한국어

  • 발행년월

    2005-11

  • 과제시작년도

    2005

  • 주관부처

    식품의약품안전청

  • 사업 관리 기관

    식품의약품안전청
    Korea Food & Drug Administration

  • 등록번호

    TRKO201000016170

  • 과제고유번호

    1470001074

  • 키워드

    비임상시험기준.일본당귀.독성물질 국가관리체계.Good Laboratory Practice(GLP).Angelicae Radix.National Toxicology Program.

  • DB 구축일자

    2013-04-18

  • 초록 


    Angelica acutiloba Kitakawa are known to have effect on disorderd digestion, a cold, rheumatism, typhoid, and headache. This stud...

    Angelica acutiloba Kitakawa are known to have effect on disorderd digestion, a cold, rheumatism, typhoid, and headache. This study was performed to evaluate 13-consecutive weeks repeated dose toxicity and genotoxicity of Angelica acutiloba.
    In 14-days repeated dose toxicity study to determine the adequate dosage of Angelica acutilobae extract administration, no other important changes were observed. 14-days repeated dose study was performed with dosage levels of 0125, 0.25, 0.5, 1 and 2g/kg/day in F344 rats. Based on preliminary tests, Angelica acutilobae extract was orally administered five times per week, weekday only 5 groups of 6-week old 10 male and 10 female F344 rats at dosage levels of 2, 1, 0.5, 0.25, 0.125 g/kg/day. The control group, also consisting of 10 male and 10 female, received the vehicle, D.D.W, on a comparable regimen. No test article-related effect were observed in all criteria for evaluation of treatment effect during the 13-week study period included mortality; clinical signs; body weight changes; food consumption; water consumption; hematology, biochemistry parameters; sperm morphology; vaginal cytology; organ weights and microscopic examination. These results suggest that Angelica acutilobae extract may not exert considerable toxic effect up to 2g/kg.
    In mutagenicity study of Angelica acutilobae extract using Salmonella typhimurium TA98, TA100, TA102, TA1535 and TA1537, test item was diluted to 5 dosage levels of 312.5, 625, 1,250, 2,500 and 5,000㎍/plate with D.D.W.. Each tester strain was exposed to the test item with and without metabolic activation system. There were no-significant increases in number of revertant colonies compared with its negative control at all strains treated with test item. These results suggest that Angelica acutilobae extract induce no mutagenicity under the condition of this study. Chromosome aberration test of Angelica acutilobae extract was performed to evaluate its clastogenic potential in Chinese Hamster Lung fibroblast (CHL) cell line. The test item was diluted to 3 dosage levels of 5,000, 2,500, 1,250㎍/ml. Cells were exposed to test items for 6 or 24 hours in the absence of metabolic activation system, or for 6 hours in the presence of metabolic activation system. There was no statistically significant increase in the number of structural or numeric aberrant metaphases at any dose both in the presence and absence of S-9 mix. Therefore, Angelica acutilobae extract was determined to be negative in chromosome aberration test.
    A micronucleus test of Angelica acutilobae extract was performed using ICR mice. The test item was orally administered to 3 groups of 8-week old male ICR mice at dosage levels of 2, 1, and 0.5g/kg B.W. for 4 days. Five male mice were used in each test group. All animals were sacrificed about 24 hours after the final administration. No treatment related changes were noted in the mortality, clinical signs and body weight changes. There was no statistically significant increase in the frequencies of MNPCEs at any treated groups compared with negative control group. In addition, there was no significant difference in the ratio of PCE to total erythrocytes (PCE/PCE+NCE), which is an indicator of cytotoxicity, at any treated groups. These results suggest that Angelica acutilobae extract induce no genotoxicity in micronucleus test using bone marrow cells of male ICR mice under the conditions of this study.


    Angelica 속(genus Angelica)의 일본당귀(Angelica acutiloba)는 약용식물로, 특히 극동지역에서 오랜 기간 전통적인 처방제로 활용되어져 왔다. Angelica가 함유된 생약제제는 항염증, 이뇨제, 거담...

    Angelica 속(genus Angelica)의 일본당귀(Angelica acutiloba)는 약용식물로, 특히 극동지역에서 오랜 기간 전통적인 처방제로 활용되어져 왔다. Angelica가 함유된 생약제제는 항염증, 이뇨제, 거담 및 발한제, 감기, 인플루엔자 감염, 간염, 관절염, 소화불량, 기침, 만성기관지염, 흉막염, 장티프스, 두통, 고열, 류마티즘, 세균 및 진균 감염증, 비뇨기계의 질환 등에 오랜 기간동안 이용되어져 왔다.
    당귀는 한약재 중 부작용 등이 우려되는 대표적인 약재로 예로부터 그 부작용이 많이 보고 되었다. 그러나 당귀의 가공과정에 있어 정확한 기준 및 방법이 설정되어 있지 않고, 그 독성량과 독성증상이 과학적이면서 객관적인 자료로 명확히 규명되지 않아 이에 90일 반복투여 독성시험 및 유전독성시험을 실시하여 체계적인 독성정보를 제공하고자 하였다.
    13주 경구 반복투여독성시험의 본시험에 앞서 투여용량의 설정을 위하여 14일 반복투여독성시험을 2, 1, 0.5, 0.25, 0.125 g/kg B.W으로 14일간 투여한 결과, 시험물질에 의한 것이라고 사료되는 임상증상, 행동이상, 사망례 및 체중변화 등은 관찰되지 않았다. 육안적 부검소견, 장기무게에 있어서도 유의한 변화는 관찰되지 않았다.
    14일 반복투여 독성시험의 결과를 고려하여, 본시험 13주 경구 반복투여 독성시험의 최고용량을 2g/kg B.W.으로 설정하였고, 공비 2로 5단계의 용량(2, 1, 0.5, 0.25, 0.125 g/kg B.W.)으로 13주간 반복투여 하였다. 시험 결과 본 시험물질의 독성에 의한 것으로 추정되는 사망, 체중변화, 사료/음수섭취량 변화, 혈액학 및 혈액생화학적 이상, 정자 기형 검사, 성주기 변화, 장기무게, 육안적 부검소견은 관찰되지 않았으며, 병리조직학적 검경에서도 시험물질에 의한 특이한 병변은 관찰되지 않았다. 따라서, 일본산 왜당귀 추출물은 랫드에서 2g/kg까지 독성반응이 없는 것으로 사료된다.
    일본산 왜당귀추출물(Angelica acutilobae extract)의 in vitro system 적용을 위해 시험물질을 최고 용량으로 D.D.W.에 용해한 후 filtering(0.22$\mu$m)하여 희석하여 사용하였다. 복귀돌연변이시험은 시험물질을 5,000, 2,500, 1,250, 625, 312.5 $\mu$g/100㎕/plate의 농도로 시험한 결과, 직접법 및 간접법에서 TA98, TA100, TA102, TA1535, TA1537 균주의 모든 용량군에서 음성대조군과 비교하여 복귀돌연변이 콜로니수의 유의한 변화는 관찰되지 않았다. 또한 음성대조군과 비교하여 세포독성에 의한 생육저해가 관찰되지 않았으며, 각 양성대조군의 수치가 적절함을 확인하였다. 이에 시험물질 일본산 왜당귀 추출물(Angelica acutilobae extract)은 Salmonella typhimurium 균주를 이용하여 유전독성을 평가한 결과 복귀돌연변이를 유발하지 않는 것으로 사료된다. 염색체이상시험은 MTT법을 이용한 세포독성 시험을 실시하여 세포독성이 나타나지 않는 최고 농도를 설정하여 5,000, 2,500, 1,250 $\mu$g/ml의 용량으로 실시한 결과, 음성대조군과 비교하여 염색체의 구조적 이상 및 수적 이상에 있어 통계학적으로 유의한 변화가 관찰되지 않았으므로 음성으로 판정하였다. 소핵시험은 본시험에서의 투여용량과 검체제작시간 설정을 위한 예비시험을 통해 MTD 및 소핵유발빈도를 관찰하여 최고용량을 2g/kg B.W.으로 설정하였고, 소핵유발빈도가 가장 높은 시간대의 유의한 차이가 없어서 최종 투여 후 24시간에 검체를 제작하기로 하여, 본시험은 2, 1, 0.5g/kg의 용량으로 4일간 매일 1회 경구 투여하였다. 최종 투여후 24시간째에 골수도말 검체를 제작하여 소핵의 유발빈도를 관찰한 결과 모든 투여군에서 음성대조군에 비해 통계학적으로 유의한 변화는 관찰되지 않았고 체중변화에 있어서도 유의한 변화는 관찰되지 않았다. 결론적으로 시험물질 일본산 왜당귀추출물(Angelica acutilobae extract)은 소핵을 유발하지 않는 것으로 사료된다.


  • 목차(Contents) 

    1. 연구결과보고서 ...1
    2. 제출문 ...2
    3. 요약문 ...3
    4. Project Summary ...4
    5. 목차 ...5
    6. 제1장 서 론 ...6
    7. 1. 연구개발의 목적 및 필요성...6
    8. 2. 일본당귀 (일당귀, 왜당귀, Angelica acutiloba Kitakawa)...
    1. 연구결과보고서 ...1
    2. 제출문 ...2
    3. 요약문 ...3
    4. Project Summary ...4
    5. 목차 ...5
    6. 제1장 서 론 ...6
    7. 1. 연구개발의 목적 및 필요성...6
    8. 2. 일본당귀 (일당귀, 왜당귀, Angelica acutiloba Kitakawa)...7
    9. 제2장 국내.외 기술개발 현황 ...9
    10. 제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ...11
    11. 제1절 연구내용 ...12
    12. 제2절 14일 반복투여 독성시험 ...15
    13. 제3절 13주 반복투여 독성시험 ...29
    14. 제4절 유전독성시험(복귀돌연변이시험) ...51
    15. 제5절 유전독성시험(염색체이상시험) ...66
    16. 제6절 유전독성시험(소핵시험) ...83
    17. 제7절 결론 ...99
    18. 제4장 연구개발목표 달성도 및 대외기여도 ...101
    19. 1. 기대효과...101
    20. 2. 활용방안...101
    21. 제5장 참고문헌 ...102
    22. 총괄 연구과제 요약...104
  • 참고문헌

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