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스피로노락톤의 생물학적동등성시험 표준지침작성
Standard Protocol of Spironolactone for Bioavailability and Bioequivalence Studies

  • 사업명

    식품의약품안전성관리

  • 과제명

    성분별 생체이용률시험 및 생물학적 동등성시험 표준지침 작성-스피로노락톤

  • 주관연구기관

    충남대학교 의약품개발연구소

  • 연구책임자

    김동출

  • 보고서유형

    최종보고서

  • 발행국가

    대한민국

  • 언어

    한국어

  • 발행년월

    2004-11

  • 과제시작년도

    2004

  • 주관부처

    식품의약품안전청

  • 사업 관리 기관

    식품의약품안전청
    Korea Food & Drug Administration

  • 등록번호

    TRKO201000016185

  • 과제고유번호

    1470001561

  • 키워드

    스피로노락톤.약물동태.생체이용율.생물학적동등성.Spironolactone.pharmacokinetics.bioavailibility.bioequivalence.

  • DB 구축일자

    2013-04-18

  • 초록 


    A reversed phase high-performance liquid chromatography with ultraviolet detection was developed and validated for the determinat...

    A reversed phase high-performance liquid chromatography with ultraviolet detection was developed and validated for the determination in human plasma. A bioavailability study of spironolactone was performed using the validated HPLC/UV method. The bioavailability study was repeated exactly the same way by two other laboratories to compare the study results among the three laboratories. Eight human healthy male volunteers were orally administered 100 mg of spironolactone tablet. Blood samples were withdrawn at designated times. The plasma concentration of spironolactone was analyzed using K-BE test 2002 provided by KFDA.
    Calibration curves were linear in the concentration range of 2.5 ∼ 200 ng/mL. The coefficient of variations of the intra-day and inter-day precision were below 15%. The mean values were within 20% of the actual value in the concentration range of 2.5∼200ng/mL. The recoveries of spironolactone 86.1 ∼ 87.0%, spironolactone in plasma was stable for 5 weeks at -20℃, stable for the post praparative condition in the autosampler and stable against repetitive freeze-thawing (3 times). The stock solution of spironolactone and IS was stable at 4℃ for one month.
    Each laboratory used 8 healthy human volunteers and bioavailability parameters were calculated. The mean values of $AUC_{last}$, $C_{max}$, $T_{max}$, Ke, and $T_{1/2}$ were 441.6 ng · hr/mL, 83.1 ng/mL, 2.42 hr, 0.215 $hr^{-1}$, and 4.0 hr, respectively. Using this method, three separate bioavailability studies of spironolactone were conducted by three different laboratories. The bioavailibility parameters among the three laboratories showed comparable values. Therefore, the protocol used in the present bioavailability study can be used as a guidance for the bioequivalence study of spironolactone.


    스피로노락톤의 혈장중 농도 분석법을 HPLC/UV를 사용하여 밸리데이션하고, 표준분석조건을 확립하였다. 각 기관별로 8명의 건강한 남성지원자에게 스피로노락톤으로서 100 mg을 투약하고 지정된 시간에 채혈한 후 혈장중 스피로노락톤 ...

    스피로노락톤의 혈장중 농도 분석법을 HPLC/UV를 사용하여 밸리데이션하고, 표준분석조건을 확립하였다. 각 기관별로 8명의 건강한 남성지원자에게 스피로노락톤으로서 100 mg을 투약하고 지정된 시간에 채혈한 후 혈장중 스피로노락톤 농도를 측정하였다. 생체이용율 파라미터는 식품의약품 안전청에서 제공한 K-BE test 2002를 사용하여 구하였다. 최고혈장중농도 도달시간($T_{max}$), 소실속도상수($K_{e}$) 및 반감기($t_{1/2}$) 등을 평가, 검증하여 최종적인 스피로노락톤의 표준 생물학적동등성시험 지침서 를 작성하였다.
    혈장중 스피로노락톤농도의 분석법을 validation한 결과, 2.5 ∼ 200 ng/mL의 검량선 범위내에서 직선성이 있었으며, 일내정밀성, 일간정밀성이 모두 10%이하로 기준에 적합하였다. 정량한계농도에서는일내정밀성 및 일간정밀성이 기관 모두 20% 이하로 기준에 적합하였다. 정확성은 정량한계농도에 대하여 검토한 결과, 세기관 모두 80 ∼ 120% 이내로 기준에 적합하였다. 스피로노락톤의 회수율은 86.1 ∼ 87 %이었다. 안정성시험결과 제조후, 단기간, 냉-해동, 장기간안정성이 확보되었고, 표준원액은 4℃에서 한 달 동안 안정하였다.
    이의 결과를 종합하면, 제1세부기관에서 확립한 혈장 중 스피로노락톤 농도의 분석법을 다른 기관에서도 재현할 수 있었다는 점으로부터 객관적이며 재현성이 있는 혈장중 스피로노락톤의 분석법을 개발하였다. 세 기관의 생체이용율 파라미터의 평균값은 최종시간까지의 혈장중곡선하면적은 441.59 ng · hr/mL, 최고혈장중농도는 83 ng/mL, 최고농도도달시간은 2.42 hr, 소실속도상수는 0.215 $hr^{-1}$, 혈장중반감기는 4.0 hr으로 측정되었다. 이런 생체이용율 시험에 근거한 프로토콜은 스피로노락톤의 생물학적동등성시험의 지침서로 사용할 수 있도록 하였다.


  • 목차(Contents) 

    1. 용역연구개발사업최종보고서 ...1
    2. 표지 ...2
    3. 제출문 ...5
    4. 요약문 ...6
    5. Project Summary ...8
    6. 목차 ...8
    7. 제1장 서 론 ...12
    8. 제2장 국내.외 기술개발 현황 ...13
    9. 제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ...13<...
    1. 용역연구개발사업최종보고서 ...1
    2. 표지 ...2
    3. 제출문 ...5
    4. 요약문 ...6
    5. Project Summary ...8
    6. 목차 ...8
    7. 제1장 서 론 ...12
    8. 제2장 국내.외 기술개발 현황 ...13
    9. 제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ...13
    10. 1. 분석법 확립 결과 ...13
    11. 2. 생체이용률시험 결과 ...15
    12. 스피로노락톤의 생체이용율시험 및 생물학적 동등성시험 표준지침 작성 ...17
    13. 제1세부 연구기관: 충남대학교 의약품개발연구소 ...17
    14. 1. 시험 목적 및 시험결과의 요약 ...20
    15. 1. 1. 시험목적 ...20
    16. 1. 2. 시험결과의 요약 ...20
    17. 2. 대조약의 성분명, 명칭, 제형, 제조일자, 제조번호 ...20
    18. 3. 시험기관 ...21
    19. 4. 예비시험 ...21
    20. 5. 피험자 선정기준 및 방법 ...21
    21. 5. 1. 지원자 모집 ...21
    22. 5. 2. 건강검진 ...21
    23. 5. 3. 선정기준 ...22
    24. 5. 4. 지원자 동의방법 ...22
    25. 5. 5. 최종 선정된 피험자 ...22
    26. 5. 6. 중도 탈락자 및 그 사유 ...24
    27. 6. 시험예수 ...24
    28. 7. 시험방법 ...24
    29. 7. 1. 시험 전날 (2004년 7월 3일)피험자 관리 ...24
    30. 7. 2. 시험 당일 (2004년 7월 4일) ...25
    31. 8. 채혈인 경우 감염방지대책 ...25
    32. 9. 검체처리 및 분석방법 ...26
    33. 9. 1. 분석대상 ...26
    34. 9. 2. 주요기기 및 장치 ...26
    35. 9. 3. HPLC 조건 ...26
    36. 9. 4. 검량선 작성 ...26
    37. 9. 5. 혈장 시료의 처리 ...27
    38. 9. 6. 혈중농도계산 ...27
    39. 10. 시험결과 및 validation 자료 ...27
    40. 10. 1. 분석조건의 검증 ...27
    41. 10. 2. 각 피험자의 시간에 따른 혈장 중 spironolactone의 농도추이 ...31
    42. 10. 3. 생체이용률 파라메타의 산출 ...38
    43. 10. 4. 시험결과에 대한 종합 의견 ...38
    44. 11. 시험의 신뢰성보증 ...39
    45. 스피로노락톤의 생체이용율시험 및 생물학적 동등성시험 표준지침 작성 ...39
    46. 제2세부기관: 충북대학교 약품자원개발연구소 ...40
    47. 1. 시험 목적 및 시험결과의 요약 ...42
    48. 1. 1. 시험제목 ...42
    49. 1. 2. 시험목적 ...42
    50. 1. 3. 시험결과의 요약 ...42
    51. 2. 대조약의 성분명, 명칭, 제형, 제조번호, 용법 및 용량 ...42
    52. 3. 시험기관 ...42
    53. 4. 예비시험 ...43
    54. 5. 피험자 선정기준 및 방법 ...43
    55. 5. 1. 지원자 모집 ...43
    56. 5. 2. 건강검진 ...43
    57. 5. 3. 선정기준 ...43
    58. 5. 4. 지원자 동의방법 ...44
    59. 5. 5. 최종 선정된 피험자 ...44
    60. 5. 6. 중도 탈락자 및 그 사유 ...45
    61. 6. 시험예수 ...46
    62. 7. 시험방법 ...46
    63. 7. 1. 시험 전날 (2004년 9월 4일)피험자 관리 ...46
    64. 7. 2. 시험 당일 (2004년 9월 5일) ...46
    65. 8. 채혈인 경우 감염방지대책 ...47
    66. 9. 검체처리 및 분석방법 ...47
    67. 9. 1. 분석대상 ...47
    68. 9. 2. 주요기기 및 장치...47
    69. 9. 3. HPLC 조건 ...47
    70. 9. 4. 검량선 작성 ...47
    71. 9. 5. 혈장 시료의 처리 ...48
    72. 9. 6. 혈중농도계산 ...48
    73. 10. validation 자료 (특이성, 직선성, 정확성, 정밀성, 감도 등) ...48
    74. 10. 1. 분석조건의 검증 ...48
    75. 10. 2. 각 피험자의 시간에 따른 혈장 중 스피로노락톤의 농도추이 ...51
    76. 10. 3. 생체이용률 파라메타의 산출 ...56
    77. 10. 4. 시험결과에 대한 종합의견 ...57
    78. 11. 시험의 신뢰성 보증 ...57
    79. 스피로노락톤의 생체이용율시험 및 생물학적 동등성시험 표준지침 작성 ...58
    80. 제3세부시험기관: 충북대학교 약품자원개발연구소 ...58
    81. 1. 시험목적 및 시험결과의 요약 ...60
    82. 1.1. 시험제목 ...60
    83. 1.2. 시험목적 ...60
    84. 1.3. 시험결과의 요약 ...60
    85. 2. 대조약의 성분명 및 명칭, 제형, 함량, 제조일자, 제조번호 ...62
    86. 3. 시험책임자 및 담당자 성명, 소속 및 직책 ...62
    87. 3.1. 시험책임자 ...62
    88. 3.2 시험담당자 ...62
    89. 4. 예비시험 ...63
    90. 5. 피험자의 선정기준 및 방법 ...63
    91. 5.1. 지원자 모집 ...63
    92. 5.2. 건강검진 ...64
    93. 5.3. 선정기준 ...64
    94. 5.4. 지원자 동의방법 ...65
    95. 6. 시험예수 ...65
    96. 7. 시험방법 ...66
    97. 7.1. 시험전날 피험자의 관리 ...67
    98. 7.2. 시험일 피험자의 관리 (2004년 10월 31일) ...67
    99. 8. 채혈인 경우 감염방지대책 ...68
    100. 9. 검체처리 및 분석방법 ...68
    101. 9.1. 분석대상 ...68
    102. 9.2. 주요기기 및 장치 ...68
    103. 9.3. HPLC 조건 ...69
    104. 9.4. 검량선 작성 ...69
    105. 9.5 혈장 시료의 처리 ...69
    106. 9.6. 혈장 중 농도계산 ...70
    107. 10. 시험결과 및 validation 자료 (특이성, 직선성, 정확성, 정밀성, 감도 등) ...70
    108. 10.1. 분석조건의 검증 ...70
    109. 10.2. 각 피험자의 시간에 따른 혈장중 스피로노락톤의 농도추이 ...74
    110. 10.3. 생체이용률 파라미터의 산출 ...80
    111. 10.4. 시험결과에 대한 종합 의견 ...81
    112. 11. 시험의 신뢰성 보증 ...82
    113. 제4장 연구개발목표 달성도 및 대외기여도 ...82
    114. 제5장 연구개발결과의 활용성과 및 계획 ...83
    115. 가. 계량적 성과 ...83
    116. 나. 성과내용기술 ...83
    117. 다. 활용계획 ...83
    118. 제6장 기타 중요변경사항 ...83
    119. 제7장 생물학적동등성시험 표준지침(안) ...83
    120. 가. 서론 ...84
    121. (1) 약리작용, 효능.효과 및 용법.용량 ...84
    122. (2) 약물동태 ...87
    123. 나. 생물학적동등성시험 ...88
    124. (1) 대조약 - (1) 대조약 - 파마시아코리아 ...88
    125. (2) 생물학적동등성시험 방법 ...88
    126. 다. 참고문헌 ...92
    127. 총괄 연구과제 요약 ...92
    128. 세부 연구과제 요약 ...94
  • 참고문헌

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