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메실산독사조신의 반복투약 생체이용률시험 및 표준지침 작성
Development of the Standard Protocol of Bioequivalence Study: Bioavailability Study of Doxazosin Mesylate

  • 주관연구기관

    동덕여자대학교 산학협력단

  • 연구책임자

    전인구

  • 보고서유형

    최종보고서

  • 발행국가

    대한민국

  • 언어

    한국어

  • 발행년월

    2005-11

  • 주관부처

    식품의약품안전청

  • 사업 관리 기관

    식품의약품안전청
    Korea Food & Drug Administration

  • 등록번호

    TRKO201000016265

  • 키워드

    메실산독사조신 서방정.반복 투약.생체이용률.생물학적동등성 표준지침.Controlled-release Doxazosin Mesylate.Multiple Dosing.Bioavailability.Bioequivalence Protocol.

  • DB 구축일자

    2013-04-18

  • 초록 


    Validated high-performance liquid chromatographic determination of doxazosin in human plasma was developed using fluorescence det...

    Validated high-performance liquid chromatographic determination of doxazosin in human plasma was developed using fluorescence detection, and multiple dose bioavailability study of Cadura XL Tablets 4 mg (reference drug: Pfizer) was conducted sequentially in three different institutions. From the plasma doxazon concentration vs. time curves obtained from 24 healthy volunteers during dose interval after attainment of steady state, the following pharmacokinetic parameters were obtained. The steady state was assumed to be attained 8th day after oral administration once a day. The area under the plasma concentration-time curve ($AUC_{τ}$), peak plasma concentration ($C_{ss{\;}{\cdot}{\;}max}$), time to reach peak plasma concentration ($T_{max}$), and elimination half-life ($t_{1/2{\beta}}$), trough plasma concentration ($C_{ss{\;}{\cdot}{\;}min}$) and time to reach trough concentration ($T_{min}$) were found to be 357.8 ± 16.8 ng?hr/mL, 20.7 ± 1.4 ng/mL, 6.7 ± 2.3 hr, 0.0281 ± 0.005 $hr^{-1}$, 27.8 ± 8.2 hr, 11.4 ± 0.45 ng/mL and 1.7 ± 0.51 hr, respectively.
    Based on the evaluation of analytical conditions and assay validation obtained from three different institutions, the protocol for the bioequivalence study of doxazosin controlled-release (CR) tablets was suggested as follows. Human plasma samples (0.5 mL) spiked with known concentrations of doxazosin and 15 ng of prazosin HCl as an internal standard are treated with 200 ${\mu}{\ell}$ of 2 mol/L sodium hydroxide solution and extracted with 3 mL of tert-butylmethyl ether for 1 min. Extracts are centrifuged and 2 mL-portions of organic layer are back-extrated with 0.3 mL of 0.005 mol/L sulfuric acid. Thirty microliters of centrifuged aqueous layer are injected into the RP octadecyl column and eluted with a mixture of water, acetonitrile and triethylamine (68 32 : 0.1, v/v, pH 5.0 with diluted phosphoric acid) at a flow rate of 1.2 mL/min.
    Fluorescence detector is set at 246 nm (excitation) and 389 nm (emission). Using this assay method, multiple dose bioavailability study is conducted to investigate the pharmacokinetic behavior and bioequivalence of doxazosin CR tablets in 8 healthy Korean volunteers 8th day after attainment if steady state. Each volunteer receives one tablet of 4 mg dose with 240 mL of water once a day for 8 days. Following oral administration at 8th day, plasma samples are obtained at 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 and 24 hour, and doxazosin concentrations in plasma samples are determined by above methods using a calibration curve constructed in the concentration range 1 ∼50 ng/mL. Assay results obtained are statistically evaluated according to the bioequivalence guidance of KFDA.


    국내 의약품 제제들의 의약품동등성시험을 조속하고 효과적으로 추진하기 위해 성분별로 대조약 선정하고 이의 생체이용률 시험법을 표준화함으로써 생물학적동등성시험을 효율적이고 경제적으로 추진 할 수 있는 기반을 조성할 필요성이 있다. 메실...

    국내 의약품 제제들의 의약품동등성시험을 조속하고 효과적으로 추진하기 위해 성분별로 대조약 선정하고 이의 생체이용률 시험법을 표준화함으로써 생물학적동등성시험을 효율적이고 경제적으로 추진 할 수 있는 기반을 조성할 필요성이 있다. 메실산독사조신 서방정의 대조약인 카두라엑스엘 정 4 mg (한국화이자)의 반복 투약 생체이용률을 측정하기 위한 분석법을 3개 기관이 형광 검출에 의한 액체 크로마토그래프법으로 검토하여 검증하고, 각 기관별로 생체이용률시험을 순차로 행하여 메실산독사조신 서방정의 생물학적동등성시험의 표준적인 시험법을 제시하고자 하였다.
    각 기관별로 혈중 독사조신 분석법을 형광 검출에 의한 액체크로마토그래프법으로 확립하였다. 최종 선정한 분석조건으로는 역상 C18 칼럼을 가지고 검토한 결과 독사조신과 내부표준물질인 프라조신이 양호하게 분리되어 특이성이 있었으며, 1∼50 ng/mL의 농도범위에서 상관계수 0.999 이상의 양호한 직선성을 나타내었다. 정량한계농도(1 ng/mL)에서 정밀성이 3개 기관 모두 C.V.(%)가 모두 6% 미만이었으며 일내 정확성과 정밀성의 평균값은 모두 9% 이하이었으며, 일간 정확성과 정밀성의 평균값도 모두 13% 이하로 양호하였다. 감도는 신호대 잡음비를 10으로 하였을 때 1 ng/mL로 산출되었다. 추출법에 의한 독사조신 및 내부표준물질의 회수율은 모두 95% 이상이었다.
    분석법의 표준지침으로 칼럼으로는 역상 C18 칼럼(5 $\mu$m, 4.6 × 250 mm)을 쓰고 tert-부틸메칠에텔로 추출하고 0.005 mol/L 황산으로 역추출 (내부표준물질로 염산프라조신 함유)하여 그 30 ${\mu}{\ell}$를 HPLC에 주입하고 이동상으로 물 · 아세토니트릴 · 트리에칠아민혼합액 (68 : 32 : 0.1, pH 5.0 묽은인산)을 써서 유속 1.2 mL/min으로 유출시키고 여기파장 246, 형광파장 389 nm에서 내부표준물질과 프라조신을 각각 약 4.7 및 3.9분에서 검출하여 1 ∼ 50 ng/mL의 농도범위에서 작성한 검량선으로부터 혈장 중독사조신의 농도를 측정하였다. 메실산독사조신 서방정 4 mg의 투여량은 8일간 1일 1회 반복투여 하고 1 정(4 mg)을 물 240 mL로 경구투여하였다. 8일째 투약 직전, 투약 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 및 24시간째에 채혈하여 혈장을 분리하여 분석시까지 -20℃ 이하에 보존하였다.
    각 기관별로 건강한 피험자 8인을 대상으로 카두라엑스엘 정 4 mg을 경구투여하고 5, 6, 7, 8일째 투약전 농도와 투약간격 중 채혈한 혈장을 검증된 분석법으로 혈중농도를 측정하여 생체이용률 파라 미터를 구하였다. 그 결과 $AUC_{τ}$, $C_{ss{\;}{\cdot}{\;}max}$, Tmax, Ke, $t_{1/2}$, $C_{ss{\;}{\cdot}{\;}min}$$T_{min}$ 값은 각각 357.8 ± 16.8 ng · hr/mL, 20.7 ± 1.4 ng/mL, 6.7 ± 2.3 hr, 0.0281 ± 0.005 $hr^{-1}$, 27.8 ± 8.2 hr, 11.4 ± 0.45 ng/mL 및 1.7 ± 0.51 hr로 나타났다. 이러한 결과는 문헌에 보고된 내용과 유사하였다.
    이상의 결과를 볼 때 이 연구에서 확립한 분석법과 반복 투약 생체이용률시험 방법은 메실산독사조신 서방정의 생물학적동등성 시험의 표준적인 방법으로 활용될 수 있다고 생각된다.


  • 목차(Contents) 

    1. 표지 ...1
    2. 용역연구사업 연구결과보고서 ...2
    3. 제출문 ...3
    4. 목차 ...4
    5. I. 연구개발결과 요약문 ...6
    6. 한글 요약문...6
    7. 영문 요약문...7
    8. II. 총괄연구개발과제 연구결과 ...8
    9. 제1장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표...
    1. 표지 ...1
    2. 용역연구사업 연구결과보고서 ...2
    3. 제출문 ...3
    4. 목차 ...4
    5. I. 연구개발결과 요약문 ...6
    6. 한글 요약문...6
    7. 영문 요약문...7
    8. II. 총괄연구개발과제 연구결과 ...8
    9. 제1장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ...8
    10. 1.1 총괄연구개발과제의 목표 ...8
    11. 1.2 총괄연구개발과제의 목표달성도 ...9
    12. 1.3 국내.외 기술개발 현황 ...9
    13. 제2장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 방법 ...9
    14. 제3장 총괄연구개발과제의 최종 연구개발 결과 ...10
    15. 제4장 총괄연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ...14
    16. 가. 서론...14
    17. 나. 생물학적동등성시험...16
    18. 다. 참고문헌...18
    19. 제5장 총괄연구개발과제의 연구성과 ...19
    20. 5.1 활용성과 ...19
    21. 5.2 활용계획 ...20
    22. 제6장 기타중요변경사항 ...20
    23. 제7장 참고문헌 ...20
    24. 제8장 첨부서류...20
    25. III. 제1세부연구개발과제 연구결과 ...21
    26. 제1장 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ...22
    27. 1.1 세부연구개발과제의 목표 ...22
    28. 1.2 세부연구개발과제의 목표달성도 ...22
    29. 1.3 국내.외 기술개발 현황 ...22
    30. 제2장 세부연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 방법 ...22
    31. 제3장 세부연구개발과제의 최종 연구개발 결과 ...22
    32. 제4장 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ...22
    33. 제5장 세부연구개발과제의 연구성과 ...22
    34. 5.1 활용성과 ...22
    35. 5.2 활용계획 ...23
    36. 제6장 기타중요변경사항 ...23
    37. 제7장 참고문헌 ...24
    38. 제8장 첨부서류...24
    39. IV. 제2세부연구개발과제 연구결과 ...50
    40. 제1장 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ...51
    41. 1.1 세부연구개발과제의 목표 ...51
    42. 1.2 세부연구개발과제의 목표달성도 ...51
    43. 1.3 국내.외 기술개발 현황 ...51
    44. 제2장 세부연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 방법 ...51
    45. 제3장 세부연구개발과제의 최종 연구개발 결과 ...51
    46. 제4장 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ...51
    47. 제5장 세부연구개발과제의 연구성과 ...51
    48. 5.1 활용성과 ...51
    49. 5.2 활용계획 ...52
    50. 제6장 기타중요변경사항 ...52
    51. 제7장 참고문헌 ...53
    52. 제8장 첨부서류...53
    53. V. 제3세부연구개발과제 연구결과 ...79
    54. 제1장 세부연구개발과제의 최종 연구개발 목표 ...80
    55. 1.1 세부연구개발과제의 목표 ...80
    56. 1.2 세부연구개발과제의 목표달성도 ...80
    57. 1.3 국내.외 기술개발 현황 ...80
    58. 제2장 세부연구개발과제의 최종 연구개발 내용 및 방법 ...80
    59. 제3장 세부연구개발과제의 최종 연구개발 결과 ...80
    60. 제4장 세부연구개발과제의 연구결과 고찰 및 결론 ...80
    61. 제5장 세부연구개발과제의 연구성과 ...80
    62. 5.1 활용성과 ...80
    63. 5.2 활용계획 ...81
    64. 제6장 기타중요변경사항 ...81
    65. 제7장 참고문헌 ...81
    66. 제8장 첨부서류 ...82
    67. 총괄연구과제요약 ...108
    68. 제1세부 연구과제 요약 ...110
    69. 제2세부 연구과제 요약 ...112
    70. 제3세부 연구과제 요약 ...114
  • 참고문헌

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