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약물유전정보를 이용한 암 치료 임상시험 연구:5-FU를 모델로 한국인에서 효율적 항암제 투여를 위한 유전적 개인차 연구
Pharmacogenomic and pharmacogenetic approaches for efficient treatment of 5-FU in Koreans

  • 사업명

    식품의약품안전성관리

  • 과제명

    약물유전정보를 이용한 암 치료 임상시험 연구

  • 주관연구기관

    숙명여자대학교
    Korea Food & Drug Administration

  • 연구책임자

    양미희

  • 보고서유형

    최종보고서

  • 발행국가

    대한민국

  • 언어

    한국어

  • 발행년월

    2004-12

  • 과제시작년도

    2004

  • 주관부처

    식품의약품안전청

  • 사업 관리 기관

    식품의약품안전청
    Korea Food & Drug Administration

  • 등록번호

    TRKO201000016366

  • 과제고유번호

    1470000966

  • 키워드

    개인차.약물유전체학.독성.약효.5-FU (5-fluorouracil).individual variation.pharmacogenomics.toxicity.efficacy.

  • DB 구축일자

    2013-04-18

  • 초록 


    Study purposes
    In order to do efficient treatment of 5-FU in Koreans, we performed 5-FU pharmacogenomic and
    pharmacogenetic...

    Study purposes
    In order to do efficient treatment of 5-FU in Koreans, we performed 5-FU pharmacogenomic and
    pharmacogenetic studies.
    Study contents:
    1. We investigated distribution of genotypes in 5-FU metabolic enzymes, such as DPYD, TS, and
    MTHFR.
    2. We studied association between the above genotypes and their mRNA expression, which was
    obtained with real time PCR.
    3. We studied effects of the genotypes on 5-FU pharmacokinetics (PK) or pharmacodynamics.
    Results:
    We found genetic polymorphisms in DPYD-85, -1627, and -1896 site, TS-5'ER, and -3'UTR,
    and MTHFR-677, -1298 site among Korean populations (normal, N=105;head and neck patients,
    N=28). There was a significant association between TS-mRNA level and TS-3'-UTR genetic
    polymorphism (p<0.05). Only a young female patient (age, 48) among the subjects of PK studies
    (showed low 5-FU response compared to other elder males (mean age, 64 yrs). As her 5-FU
    level was lower than detection limit, we could not analyze differences in PK-parameters
    between the two groups. On the other hand, the genetic combination of polymorphisms in
    TS-3’-UTR and DPYD-1627 showed different the AUCs of 5-FUH2 and the 5-FU/5-FUH2
    (p=0.0013).
    Conclusions:
    1. This study provides distributions of genotypes of 5-FU metabolic enzymes, such as DPYD, TS,
    and MTHFR, furthermore effects of the genotypes on theri mRNA expression.
    2.The methods of this study is an useful model for pharmacogenomics and pharmacogenetics of
    other anticancer medicines.


    연구목표:
    5-FU 대사 및 약효에 영향을 끼치리라 추정되는 효소, DPD(DPYD)및 TS, MTHFR를 중심으로
    1. 그 표현형의 분포를 예상 투여군에서 조사하고,
    2. 위 두 효소의 유전자다형이 표현형에 미치는...

    연구목표:
    5-FU 대사 및 약효에 영향을 끼치리라 추정되는 효소, DPD(DPYD)및 TS, MTHFR를 중심으로
    1. 그 표현형의 분포를 예상 투여군에서 조사하고,
    2. 위 두 효소의 유전자다형이 표현형에 미치는 영향을 역학연구로 밝히고,
    3. 실제 두경부암환자에서 위 효소의 유전자다형과 표현형이 5-FU 약효, 내성, 독성 등에 미치는 영향을
    pharmacokinetics 및 pharmacodynamics 기법을 활용하여 연구하여, 궁극적으로 우리나라 인구에서
    개인차를 고려한 5-FU 등 항암제의 효과적 사용을 위한 연구초석을 확립한다.
    연구내용:
    1. 정상인에서 말초혈액으로부터 RNA를 분리하여 DPYD 및 TS, MTHFR의 mRNA level을 정량하여 그
    분포를 조사한다. 또한, 그 단백질 발현량, 효소 활성을 정량하여 그 분포를 조사하고 RNA level과의
    상관을 밝혀 한국인에서 DPD와 TS의 표현형의 분포(개인차)를 조사한다.
    2. DPD 및 TS, MTHFR의의 표현형에 영향을 끼치리라 예상되는 주 유전자다형을 진단하여 1.의 표현형
    과 상관을 조사한다.
    3. 두경부암환자에서 5-FU를 투약하여 나타나는 약효 등 pharmacodynamics 결과와 혈 중 5-FU 및
    주 대사산물의 동태에 위 1.과 2.에서 얻은 효소의 유전자다형과 표현형이 미치는 영향을 조사한다.
    연구결과:
    연구대상자(정상인, 105명; 환자28명)에서 DPYD-85, -1627, -1896 site의 유전자다형, TS-5‘-ER 및
    -3'-UTR의 유전자다형, MTHFR-677 및 -1298 site의 유전자다형이 존재하였다. 또한 TS-mRNA
    level은 3'-UTR의 +6 bp allele 존재에 따라 증가하는 양상을 발견하였다(p<0.05). 본 연구에서 조사한
    7가지 유전자다형 각각 및 haplotype, multi loci combination은 5-FU 약물반응(PR or SD)에는 유의적
    영향을 미치지 않았다. 약물동력학연구에서는 한 젊은 여자 환자(48세)에서 다른 노인 남자환자들(N=5,
    평균연령, 64세)보다 5-FU 약효가 낮았으나, 혈 중 5-FU level이 검출한계 이하로 낮아 동력학 지표와
    유전자다형의 관련은 조사할 수 없었다. 한편, TS-3’-UTR 및 DPYD-1627 A/G 유전자다형의 조합이
    서로 다른 환자에서 시간변화에 따른 5-FUH2 생성(AUC) 및 5-FU/5-FUH2의 차이가 유의적으로 관찰
    되었다 (p=0.0013).
    결론:
    본 연구 결과로부터, TS-3'-UTR의 유전자다형, 즉 +6 bp allele 존재 시 5-FU 약제 내성이 존재할 가
    능성이 있으므로 +6 bp allele 보유 환자, 특히 여성에서 부작용이 없는 범위 내에서 5-FU 기존 투여량
    보다 증량이 추천된다. 그러나 본 연구는 확대된 인구에서 재현성 등 향후 연구가 필요하다고 생각된다.
    기대효과:
    1. 우리인구에서 5-FU 대사효소의 유전자형 및 표현형의 분포, 상호관련 자료를 제공한다.
    2. 본 5-FU연구에 적용한 약물유전학, 약물유전체학 연구기법은 다른 항암제 및 기타 치료제에서 유사한
    연구를 수행하는데 좋은 모델이 된다.


  • 목차(Contents) 

    1. 최종보고서 ...1
    2. 표지 ...2
    3. 제출문 ...4
    4. 한글요약문 ...5
    5. 영문요약문 ...6
    6. 목차 ...7
    7. 제1장. 서론 ...8
    8. 제1절. 연구목적 및 필요성 ...8
    9. 제2장. 국내.외 기술개발현황 ...10
    10. 제3장. 연구개발수행 ...
    1. 최종보고서 ...1
    2. 표지 ...2
    3. 제출문 ...4
    4. 한글요약문 ...5
    5. 영문요약문 ...6
    6. 목차 ...7
    7. 제1장. 서론 ...8
    8. 제1절. 연구목적 및 필요성 ...8
    9. 제2장. 국내.외 기술개발현황 ...10
    10. 제3장. 연구개발수행 내용 및 결과 ...12
    11. 제1절. 연구내용 및 방법 ...12
    12. 1. 연구내용 ...12
    13. 2. 연구방법 ...12
    14. 제2절. 연구결과 및 토의 ...13
    15. 1. 연구대상자의 분포 ...13
    16. 2. 유전자다형의 분포 ...13
    17. 3. 유전자다형과 표현형의 관계 ...14
    18. 4. 5-FU의 약물동력학의 개인차 ...15
    19. 제4장. 연구개발목표 달성도 및 대외기여도 ...18
    20. 제1절. 연구개발목표 달성도 ...18
    21. 제2절. 대외기여도 ...18
    22. 제5장. 연구개발결과의 활용성과 및 계획 ...19
    23. 제6장. 기타 중요변경사항 ...19
    24. 제7장. 참고문헌 ...20
    25. 총괄 연구과제 요약 ...23
  • 참고문헌

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