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덱사메타손의 생체이용률시험 및 생물학적동등성시험 표준지침작성
Bioavailability study to establish bioequivalence guidances of dexamethasone

  • 사업명

    식품의약품안전성관리

  • 과제명

    덱사메타손의 생체이용률시험 및 생물학적 동등성시험 표준지침 작성

  • 주관연구기관

    강원대학교
    Kangwon National University

  • 연구책임자

    김경호

  • 참여연구자

    유선동   김경호   고미영   투룽투란   아세가헤근   진수언   현명자   장동진   신범수   조전수   윤영숙   ...  

  • 보고서유형

    최종보고서

  • 발행국가

    대한민국

  • 언어

    한국어

  • 발행년월

    2003-11

  • 과제시작년도

    2003

  • 주관부처

    식품의약품안전청

  • 사업 관리 기관

    식품의약품안전청
    Korea Food & Drug Administration

  • 등록번호

    TRKO201000016371

  • 과제고유번호

    1470001426

  • 키워드

    덱사메타손.생체이용률.생물학적동등성시험.분석방법검정.dexamethasone.bioavailability.bioequivalence.assay validation.

  • DB 구축일자

    2013-04-18

  • 초록 


    The purpose of this study is a development of the analytical method fully validated with respect to adequate sensitivity, specifi...

    The purpose of this study is a development of the analytical method fully validated with respect to adequate sensitivity, specificity, linearity, recovery, stability, accuracy and precision(both within and between days) followed by conducting bioavailability test and finally preparing the bioequivalence guidelines for dexamethasone.
    Dexamethasone is a potent anti-inflammatory drug widely prescribed in disorders of many organ system and modify the body`s immune response to diverse stimuli Three centers were involved in this study to estimate reoccurrence. The plasma dexamethasone concentration was assayed with HPLC/UV system. The final assay was linear over the range of 2 to 100 ng/mL. The intra- and inter-day coefficients of variation were less than 15%, and the accuracy of the assay was 96.5%. The bioavailability was examined on 8 volunteers in each center. All volunteer were received a single dose(4mg-1st center, 8mg-2nd, 3rd center) with 240 mL water in the fasting state. After dosing, blood samples were collected for a period of 24 hours. The pharmacokinetic parameters ($AUC_{0-t}$, $C_{max}$, $T_{max}$, $AUC_{inf}$, $K_{e}$, $t_{1/2}$) were calculated from the plasma dexamethasone concentration-time data of each volunteer.
    The computer program K-BE test was used for non compartmental analysis. The major pharmacokinetic parameters ($t_{1/2}$, $Auc_{24h}$, $C_{max}$ and $T_{max}$) of dexamethasone were 3.96 ± 0.81 hr, 348.19 ± 111.11 ng?hr/mL, 84.13 ± 36.11 ng/mL, and 1.47 ± 1.02 hr respectively.
    We recommend several notice for bioequivalence test of dexamethasone. 1. The dose of terbutaline sulfate is 4mg. 2. It is appropriate that the blood sampling schedule is 0, 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15 hours. 3. The assay is linear over the range of 2 to 100ng/mL.
    The proposed guidelines for dexamethasone will reduce the time and expense for the bioequivalence test of the dexamethasone products.


    I. 연구개발의 목적 및 필요성
    덱사메타손의 혈장시료 분석법을 개발하고 생체이용률시험을 행하여, 이 연구로부터 얻어지는 자료를 종합하여 표준생물학적동등성시험 지침을 작성 제공하고자 한다.
    II. 연구개발의 내용 및 범위...

    I. 연구개발의 목적 및 필요성
    덱사메타손의 혈장시료 분석법을 개발하고 생체이용률시험을 행하여, 이 연구로부터 얻어지는 자료를 종합하여 표준생물학적동등성시험 지침을 작성 제공하고자 한다.
    II. 연구개발의 내용 및 범위
    제1세부기관이 주관이 되어 모든 세부기관은 각각 사람의 혈장 중 덱사메타손 농도를 정확하고 정밀하게 측정할 수 있는 고감도 분석 방법을 개발하고, 그 분석 방법에 대하여 유효성을 확립하여 표준분석법을 작성한 후 이 방법을 이용하여 1차 세부기관부터 식품의약품안정청에서 지정하는 대조약에 대하여 생체이용률 시험을 행하되 "생물학적 동등성 시험 기준"(식품의약품안전청 고시 제2002-60호, 2002. 11. 22)에 준하여 건강한 성인을 대상으로시험을 행한다. 제2및 제3세부기관에서는 제1세부기관의 결과를 기초로 분석법을 검증하고 생체이용률시험을 행하고 얻어진 결과로부터 덱사메타손의 표준 생물학적 동등성 시험 지침을 작성한다.
    III. 연구개발결과
    덱사메타손의 혈장 농도 추이를 관찰하는데 있어서 충분한 감도와 특이성, 직선성, 정확성 및 정밀성을 갖는 HPLC/UVD 분석법을 확립하였다.
    덱사메타손 4mg(1세부시험기관), 8mg(2,3세부시험기관)을 피험자에게 경구 투여하여 덱사메타손 혈중농도를 분석하여 얻은 곡선하면적 (AUCt)이 3개 세부기관 모두에 있어서 무한대 시간까지 외삽하여 산출한 곡선하 면적 ($AUC_{inf}$)와 비교하였을 때 생물학적 동등성시험기준치인 20%미만에 해당되었다. 또한 채혈간격도 적절하여 최고 혈중농도 ($C_{max}$), 최고혈중농도에 도달하는 시간 ($T_{max}$) 및 소실반감기 ($t_{1/2}$)를 산출하는데 문제가 없었다.
    V. 연구개발결과의 활용결과 및 계획
    본 연구를 수행함으로서 덱사메타손를 함유하는 의약품의 생물학적동등성 지침을 제시함으로서 시험기간을 단축하고 시험자료 평가의 객관성을 높임으로서 생물학적동등성시험을 활성화하고 약효동등성시험 관리의 효율화를 제고할 수 있다. 또한, 약효동등성이 확보된 후발의약품으로 대체조제를 활성화 함으로써 시험 비용의 절감을 유도하는 효과를 얻을 수 있으며 더욱 중요하게는 의료비용을 절감하고 의료보험재정의 안정화를 도모할 수 있다.


  • 목차(Contents) 

    1. 용역연구개발사업최종보고서 ...1
    2. 표지 ...2
    3. 제출문 ...5
    4. 연구사업 최종보고서 요약문 ...6
    5. Project Summary ...7
    6. 목차 ...8
    7. 제1장 서론 ...9
    8. 제2장 국내.외 기술개발 현황 ...10
    9. 제3장 연구개발수행 내용 및 ...
    1. 용역연구개발사업최종보고서 ...1
    2. 표지 ...2
    3. 제출문 ...5
    4. 연구사업 최종보고서 요약문 ...6
    5. Project Summary ...7
    6. 목차 ...8
    7. 제1장 서론 ...9
    8. 제2장 국내.외 기술개발 현황 ...10
    9. 제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ...11
    10. 1. 연구 내용 ...11
    11. 2. 연구 결과 ...11
    12. 가. 분석법 확립 결과 ...11
    13. 나. 생체이용률시험 결과 ...14
    14. 제4장 연구개발목표 달성도 및 대외기여도 ...16
    15. 1. 기대효과 ...16
    16. 2. 활용방안 ...16
    17. 제5장 연구개발결과의 활용성과 및 계획 ...17
    18. 가. 계량적 성과 ...17
    19. 나. 성과내용기술 ...17
    20. 다. 활용계획 ...17
    21. 제6장 기타 중요변경사항 ...18
    22. 제7장 생물학적동등성시험 표준지침(안) ...19
    23. 1. 서론 ...19
    24. 2. 생물학적동등성시험 ...20
    25. 3. 참고문헌 ...23
    26. 제8장 참고문헌 ...24
    27. 제1세부기관 덱사메타손의 생체이용률시험 및 생물학적동등성시험 표준 지침 작성 ...25
    28. 목차 ...26
    29. 1. 시험제목, 시험 목적 및 시험결과의 요약 ...29
    30. 1.1. 시험제목 ...29
    31. 1.2. 시험목적 ...29
    32. 1.3. 시험결과의 요약 ...29
    33. 2. 대조약의 성분명 및 명칭, 제형, 제조일자, 제조번호 ...30
    34. 3. 시험책임자 및 담당자 성명, 소속 및 직책 ...30
    35. 3.1. 시험책임자 ...30
    36. 3.2. 시험담당자 (의사, 약사 및 분석담당자) ...30
    37. 4. 예비시험 ...30
    38. 5. 피험자 선정기준 및 방법 ...31
    39. 5.1. 지원자 모집 ...31
    40. 5.2. 건강검진 ...31
    41. 5.3. 선정기준 ...31
    42. 5.4. 지원자 동의방법 ...32
    43. 5.5. 최종 선정된 피험자 ...32
    44. 6. 시험대상 예수 및 시험대상군 분류 ...34
    45. 7. 시험방법 ...34
    46. 7.1. 시험 전날 피험자 관리 ...34
    47. 7.2. 시험 당일(2003년 7월 2일) ...35
    48. 8. 채혈인 경우 감염방지대책 ...35
    49. 9. 검체처리 및 분석방법 ...36
    50. 9.1. 분석대상 ...36
    51. 9.2. 주요기기 및 장치 ...36
    52. 9.3. HPLC 조건 ...37
    53. 9.4. 검량선 작성 ...37
    54. 9.5. 혈장 시료의 처리 ...37
    55. 9.6. 혈중농도계산 ...37
    56. 10. 시험결과 및 validation 자료 ...38
    57. 10.1. 분석조건의 검증 ...38
    58. 10.2. 각 피험자의 시간에 따른 혈장 중 덱사메타손의 농도 추이...46
    59. 10.3. 생체이용률 파라메타의 산출 ...51
    60. 10.4. 시험결과에 대한 종합 의견 ...52
    61. 11. 시험의 신뢰성 보증 ...52
    62. 제2세부기관 덱사메타손의 생체이용률 시험 ...53
    63. 목차 ...54
    64. 1. 시험목적 및 시험결과의 요약 ...57
    65. 1.1. 시험목적 ...57
    66. 1.2. 시험결과의 요약 ...57
    67. 2. 대조약의 성분명, 명칭, 제형, 함량, 용법 및 용량 ...57
    68. 2.1. 대조약의 성분명 ...57
    69. 2.2. 대조약의 명칭 ...57
    70. 2.3. 대조약의 제형 ...57
    71. 2.4. 대조약의 함량 ...58
    72. 2.5. 대조약의 용법 및 용량 ...58
    73. 3. 시험기관 ...58
    74. 4. 연구기간 ...58
    75. 5. 대조약의 관리 ...58
    76. 6. 예비시험 ...58
    77. 7. 피험자 선정기준 및 방법 ...58
    78. 7.1. 지원자 모집 ...59
    79. 7.2. 건강검진 ...59
    80. 7.3. 선정기준 ...60
    81. 7.4. 지원자 동의 방법 ...60
    82. 7.5. 최종선정된 피험자 ...60
    83. 7.6. 중도 탈락자 및 그 사유 ...62
    84. 8. 시험예수 ...62
    85. 9. 시험방법 ...62
    86. 9.1. 시험 전날 피험자 관리 ...62
    87. 9.2. 시험 당일 (2003년 7월27일)...63
    88. 10. 채혈인 경우 감염방지대책 ...64
    89. 11. 검체처리 및 분석방법 ...64
    90. 11.1. 분석대상 ...64
    91. 11.2. 주요기기 및 장치 ...64
    92. 11.3. HPLC 조건 ...65
    93. 11.4. 검량선 작성 ...65
    94. 11.5. 혈장시료의 처리 ...65
    95. 11.6. 혈중농도 계산 ...65
    96. 12. 시험결과 및 validation 자료 (특이성, 직선성, 정확성, 정밀성, 감도 등) ...65
    97. 12.1. 분석조건의 검증 ...66
    98. 12.2. 각 피험자의 시간에 따른 혈장 중 덱사메타손의 농도추이 ...71
    99. 12.3. 생체이용률 파라메타의 산출 ...75
    100. 13. 결론 ...76
    101. 제3세부기관 덱사메타손의 생체이용률 시험 ...77
    102. 목차 ...78
    103. 1. 시험 목적 및 시험결과의 요약 ...80
    104. 1.1. 시험목적 ...80
    105. 1.2. 시험결과의 요약 ...80
    106. 2. 시험약의 성분명, 명칭, 제형, 함량, 용법 및 용량 ...80
    107. 3. 시험기관 ...81
    108. 4. 연구기간 ...81
    109. 5. 시험약의 관리 ...81
    110. 6. 예비시험 ...81
    111. 7. 피험자 선정기준 및 방법 ...82
    112. 7.1. 지원자 모집 ...82
    113. 7.2. 건강검진 ...82
    114. 7.3. 선정기준 ...82
    115. 7.4. 지원자 동의 방법 ...83
    116. 7.5. 최종선정된 피험자 ...83
    117. 7.6. 중도 탈락자 및 그 사유 ...86
    118. 8. 시험예수 ...86
    119. 9. 시험방법 ...86
    120. 9.1. 시험 전날 피험자 관리 ...86
    121. 9.2. 시험 당일(2003년 11월9일) ...86
    122. 10. 채혈인 경우 감염방지대책 ...87
    123. 11. 검체처리 및 분석방법 ...87
    124. 11.1. 분석대상 ...87
    125. 11.2. 주요기기...87
    126. 11.3. HPLC 조건 ...88
    127. 11.4. 검량선 작성 ...89
    128. 11.5. 혈장시료의 처리 ...89
    129. 11.6. 혈중농도 계산 ...89
    130. 12. 시험결과 및 validation 자료 ...89
    131. 12.1. 분석조건의 검증 ...89
    132. 12.2. 각 피험자의 시간에 따른 혈장 중 덱사메타손의 농도추이 ...93
    133. 12.3. 생체이용률 파라메타의 산출 ...99
    134. 13. 결론 ...99
    135. 14. 시험의 신뢰성 보증 ...100
    136. 총괄 연구과제 요약 ...101
    137. 제1세부 연구과제 요약 ...103
    138. 제2세부 연구과제 요약 ...105
    139. 제3세부 연구과제 요약 ...107
  • 참고문헌

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