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보고서 상세정보

브롬화수소산페노테롤의 생체이용률시험 및 생물학적동등성시험 표준지침 작성
Development of the Standard Protocol of Bioequivalence Study : Fenoterol Hydrobromide

  • 사업명

    식품의약품안전성관리

  • 과제명

    성분별 생체이용률시험 및 생물학적 동등성시험 표준지침 작성-브롬화수소산페노테롤

  • 주관연구기관

    (재)서울의과학연구소
    Seoul Medical Science Institute

  • 연구책임자

    이희주

  • 보고서유형

    최종보고서

  • 발행국가

    대한민국

  • 언어

    한국어

  • 발행년월

    2004-12

  • 과제시작년도

    2004

  • 주관부처

    식품의약품안전청

  • 사업 관리 기관

    식품의약품안전청
    Korea Food & Drug Administration

  • 등록번호

    TRKO201000016427

  • 과제고유번호

    1470001929

  • 키워드

    브롬화수소산페노테롤.생체이용률시험.생물학적동등성시험 지침.Fenoterol Hydrobromide.Bioavailability.Bioequivalence guidance.

  • DB 구축일자

    2013-04-18

  • 초록 


    Fenoterol is a highly active $$\beta$_{2}$-adrenergic drug. It is used for the treatment of asthma as it sh...

    Fenoterol is a highly active $$\beta$_{2}$-adrenergic drug. It is used for the treatment of asthma as it shows immediate and pronounced bronchodilation with reduced $$\beta$_{1}$-adrenoreceptor mediated cardiac side effects. Previously reported methods for the determination of fenoterol are scanty and oral bioavailability of fenoterol have not been thoroughly studied. This study was conducted to develop an anlytical method to determine the plasma concentrations of fenoterol at a therapeutic dose and investigate the bioavailability of fenoterol hydrobromide, administered after single oral dose in healthy volunteers. Fenoterol hydrobromide was given to twenty-four healthy volunteers(5 mg) and blood samples were drawn for 12h or 24h. Fenoterol plasma levels were determined by a specific and sensitive liquid chromatography-tandem mass spectrometry(LC-MS/MS) method. The plasma samples were extracted with internal standard(formoterol) for injection. The method has been validated in a linear range of 5-1000 pg/mL. The precision and accuracy of the assay, reported as relative error of mean and coefficients of variation, were below 15%.
    After single oral administration, the peak plasma concentration($C_{max}$) of 195.84 ${\pm}$ 158.38 pg/mL was attained at 1.23 ${\pm}$ 0.68 hr. The elimination half-life ($t_{1/2}$) was 3.79 ${\pm}$ 4.33 hr; the elimination rate constant was 0.26 ${\pm}$ 0.14 $hr^{-1}$ ; and the area under the curve(AUC) was 668.70 ${\pm}$ 474.57 pg?hr/mL.


    Ⅰ. 제목
    브롬화수소산페노테롤의 생체이용률시험 및 생물학적동등성시험 표준지침 작성
    Ⅱ. 연구개발의 목적 및 필요성
    본 연구과제에서는 3개 시험기관에서 브롬화수소산페노테롤의 혈장 중 분석방법을 검증하여 분석조건을 확립...

    Ⅰ. 제목
    브롬화수소산페노테롤의 생체이용률시험 및 생물학적동등성시험 표준지침 작성
    Ⅱ. 연구개발의 목적 및 필요성
    본 연구과제에서는 3개 시험기관에서 브롬화수소산페노테롤의 혈장 중 분석방법을 검증하여 분석조건을 확립하고 생체이용률 시험을 실시하여 표준 생물학적동등성시험 지침을 마련함으로써 향후 실시될 브롬화수소산페노테롤제제의 생물학적동등성 시험의 효율성을 증대시키고 효과적인 약효동등성 평가와 시험결과의 신뢰성 및 객관성 확보를 도모하고자 하였다.
    Ⅲ. 연구개발의 내용 및 범위
    브롬화수소산페노테롤의 생체이용률시험을 위하여 3개 시험기관은 사전협의 및 각 기관별로 분석법 validation을 통하여 브롬화수소산페노테롤의 혈장 중 분석조건을 확립하였고, 각각 확립된 분석법을 비교 고찰하여 표준분석법을 제시하였다. 이 분석방법으로 3개 기관은 순차적으로 각각 생체이용률시험을 실시하였다. 생체이용률시험은 각 기관에서 브롬화수소산페노테롤제제의 대조약을 가지고 건강한 성인 8인의 피험자를 대상으로하여 실시하여 약동력 파라미터인 혈중농도곡선아래면적($AUC_{t}$), 최고혈중농도 ($C_{max}$), 최고혈중농도 도달시간($T_{max}$), 소실속도정수($K_{e}$), 소실반감기($t_{1/2}$)를 구하였다. 또한, 주관기관에서 각 기관의 시험결과를 총괄 검증하여 최종 브롬화수소산페노테롤의 표준 생물학적동등성시험 지침을 작성하였다.
    Ⅳ. 연구개발결과
    페노테롤의 혈장 중 분석법을 HPLC/MS/MS를 이용하여 3개 기관에서 검증하여 확립하였다. 본 분석방법에서 페노테롤의 피이크의 유지시간은 2.1-3.0분, 내부표준물질의 피이크의 유지시간은 3.5-4.4분이었으며, 분석조건에서 페노테롤 및 내부표준물질은 기타 혈장성분들과 잘 분리되었다. 검량선의 농도범위는 5 - 1000 pg/mL에서 양호한 직선성이 관찰되었다. Validation 결과 CV%는 일내 정밀성은 15%이하였고, 일간 정밀성은 15%이하였으며, 정확성 CV%는 15%이하였으며 정량한계는 5-20 pg/mL이었다.
    이상의 결과로부터 혈장 중 페노테롤에 대한 본 분석방법은 인체에 대한 생체이용률시험에 이용될 수 있는 충분한 감도, 특이성, 직선성, 정확성 및 정밀성이 있음을 알 수 있었다.
    본 분석방법을 이용하여 3개 기관에서 브롬화수소산페노테롤의 대조약 베로텍정 2정(브롬화수소산페노테롤 5 mg)을 경구투여하여 생체이용률시험을 실시한 결과 산출된 $AUC_{t}$는 668.70 ${\pm}$ 474.57 pg?hr/mL, $C_{max}$는 195.84 ${\pm}$ 158.38 pg/mL, $T_{max}$는1.23 ${\pm}$ 0.68 hr, $K_{e}$는 0.26 ${\pm}$ 0.14 $hr^{-11}$, $t_{1/2}$는 3.79 ${\pm}$ 4.33 hr이었다.
    Ⅴ. 연구개발결과의 활용결과 및 계획
    브롬화수소산페노테롤의 생체이용률시험을 실시하여 얻은 약동학적 파라미터를 참고로 하여 브롬화수소산페노테롤의 생물학적동등성시험의 표준지침을 작성함으로써 향후 이 제제의 생물학적동등성시험의 실시와 평가에 있어 효율성을 증대시킬 수 있다


  • 목차(Contents) 

    1. 용역연구개발사업최종보고서 ...1
    2. 제출문 ...2
    3. 연구사업 최종보고서 요약문 ...3
    4. 국문요약문 ...3
    5. 영문요약문 ...4
    6. 목차 ...5
    7. 제1장 서론 ...6
    8. 제2장 국내.외 기술개발 현황 ...7
    9. 제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ...
    1. 용역연구개발사업최종보고서 ...1
    2. 제출문 ...2
    3. 연구사업 최종보고서 요약문 ...3
    4. 국문요약문 ...3
    5. 영문요약문 ...4
    6. 목차 ...5
    7. 제1장 서론 ...6
    8. 제2장 국내.외 기술개발 현황 ...7
    9. 제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ...8
    10. 제1절. 총괄연구결과 ...8
    11. 1. 분석법 확립 결과 (validation 포함) ...8
    12. 2. 생체이용률시험 결과 ...11
    13. 제2절. 1세부기관(재단법인 서울의과학연구소)의 생체이용률시험 ...13
    14. 1. 시험제목, 시험목적 및 시험결과의 요약 ...13
    15. 2. 대조약의 성분 및 함량, 명칭, 제형, 제조번호, 사용기한, 용법 및 용량 ...13
    16. 3. 시험기관 ...14
    17. 4. 연구기간 ...14
    18. 5. 대조약의 관리 ...14
    19. 6. 예비시험 ...14
    20. 7. 피험자 선정기준 및 방법 ...14
    21. 8. 시험예수 ...16
    22. 9. 시험방법 및 투약 ...16
    23. 10. 채혈시 감염방지대책 ...17
    24. 11. 검체처리 및 분석방법 ...17
    25. 12. 시험결과 및 validation 자료 (특이성, 직선성, 정확성, 정밀성, 감도 등) ...19
    26. 13. 결론 ...31
    27. 14. 시험의 신뢰성 보증 ...31
    28. 제3절. 2세부기관(단국대학교 의료원 생명과학연구소)의 생체이용률시험 ...32
    29. 1. 시험 목적 및 시험결과의 요약 ...32
    30. 2. 대조약의 성분명, 명칭, 제형, 함량, 용법 및 용량 ...33
    31. 3. 시험기관 ...33
    32. 4. 연구기간 ...33
    33. 5. 대조약의 관리 ...33
    34. 6. 피험자 선정기준 및 방법 ...33
    35. 7. 시험예수 ...35
    36. 8. 시험방법 ...35
    37. 9. 채혈인 경우 감염방지대책 ...36
    38. 10. 검체처리 및 분석방법 ...36
    39. 11. 시험결과 및 validation 자료 (특이성, 직선성, 정확성, 정밀성, 감도 등) ...38
    40. 12. 결론 ...43
    41. 제4절. 3세부기관(중앙대학교 약학대학)의 생체이용률시험...44
    42. 1. 시험제목, 시험목적 및 시험결과의 요약...44
    43. 2. 대조약의 성분명 및 명칭, 제형, 제조일자, 제조번호...44
    44. 3. 시험책임자 및 담당자 성명, 소속 및 직책...45
    45. 4. 예비시험 ...45
    46. 5. 피험자 선정기준 및 방법 ...45
    47. 6. 시험대상 예수 및 시험대상군 분류...47
    48. 7. 시험방법...47
    49. 8. 채혈인 경우 감염방지대책...48
    50. 9. 검체처리 및 분석방법...48
    51. 10. 시험결과 및 validation 자료 ...51
    52. 11. 시험의 신뢰성 보증...62
    53. 제4장 연구개발목표 달성도 및 대외기여도...63
    54. 제5장 연구개발결과의 활용성과 및 계획...64
    55. 가. 계량적 성과...64
    56. 나. 성과내용기술...64
    57. 다. 활용계획...64
    58. 제6장 기타 중요변경사항...65
    59. 제7장 생물학적동등성시험 표준지침(안)...66
    60. 가. 서론...66
    61. 나. 생물학적동등성시험...67
    62. 다. 참고문헌...71
    63. 제8장 참고문헌...72
    64. 총괄 연구과제 요약...73
  • 참고문헌

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