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보고서 상세정보

염산트리메타지딘의 생체이용률시험 및 생물학적동등성시험 표준 지침 작성
Bioavailability Test and Bioequivalence Guidance for Trimetazidine dihydrochloride

  • 사업명

    식품의약품안전성관리

  • 과제명

    염산트리메타지딘의 생체이용률시험 및 생물학적동등성시험 표준지침 작성

  • 주관연구기관

    경성대학교
    KyungSung University

  • 연구책임자

    신영희

  • 참여연구자

    임창현   김대덕   정연복   김지만   김상률   이상봉   문애화   마남순   이연정   이풍석   손표민   ...  

  • 보고서유형

    최종보고서

  • 발행국가

    대한민국

  • 언어

    한국어

  • 발행년월

    2003-11

  • 과제시작년도

    2003

  • 주관부처

    식품의약품안전청

  • 사업 관리 기관

    식품의약품안전청
    Korea Food & Drug Administration

  • 등록번호

    TRKO201000016429

  • 과제고유번호

    1470001398

  • 키워드

    염산 트리메타지딘.생물학적동등성.생체이용률.약물동력학적 파라메타.Trimetazidine dihydrochloride.Bioequivalence.Bioavailability.Pharmacokinetic parameters.

  • DB 구축일자

    2013-04-18

  • 초록 


    The purpose of the present study was to propose a guideline of the bioequivalence test of trimetazidine dihydrochloride tablet on...

    The purpose of the present study was to propose a guideline of the bioequivalence test of trimetazidine dihydrochloride tablet on the basis of the bioequivalence criteria of the Korea Food and Drug Administration. For this purpose, a simple, specific and sensitive HPLCassay method using UV detection (208nm) for trimetazidine dihydrochloride in serum was evaluated and validated. The compound was separated on a pre-column used for on-line sample perparation was Capcell Pak MF C8 column (4.6*50mm). A Capcell Pak MF C18 (2.0*35mm) and Capcell Pak C18 MG S5 (1.5*250mm) were used as an intermediate columnand main separation column, respectively. Washing solvent consisted of 0.2M NaClO4 in $NaH_{2}$$PO_{4}$ and $Na_{2}$$HPO_{4}$ (50mM, 1: 1 v/v)-acetonitrile (98 : 2 v/v). Analytical mobile phase consisted of 0.2M $NaClO_{4}$ in $NaH_{2}$$PO_{4}$ and $Na_{2}$$HPO_{4}$ (50mM, 1: 1 v/v)-acetonitrile (80 : 20 v/v). The HPLC assay is linear over the usable concentration range (10-200 ng/ml) and it provides good validation data for both intra-day and inter-day accuracy and precision. The coefficients of variation for all criteria of validation were less than 20% in the quantitation limit (10 ng/mL) and less than 20% in the other concentration ranges. A bioavailabilitystudy of the vastinan${\circledR}$(20 mg), a formulation of trimetazidine dihydrochloride, was conducted. Sixteen healthy Korean subjects were received each formulation at the dose of 40 mg of trimetazidine dihydrochloride. AUC was calculated by the trapezoidal method. Cmax and Tmax were compiled from the serum drug concentration-time data. The half life value ($t_{1/2}$), $C_{max}$, $t_{max}$ and $AUC_{t}$ were calculated to be 6.55${\pm}$1.02 hr, 118.24${\pm}$18.19 ng/ml 1.73${\pm}$0.19 hr and 932.96${\pm}$418.21 ng?hr/mL respectively. In conclusion, the methods proposed in the present study was, therefore, considered to be suitable for the assay of trimetazidine dihydrochloride in serum samples. Moreover, the guideline proposed in the present study isable to be used for the bioequivalence test of trimetazidine dihydrochloride tablet in the near future.


    본 연구에서는 염산트리메타지딘(바스티난정 (주)베링거잉겔하임)의 생체이용률시험을 통하여 동 제제의 표준 생물학적동등성시험의 지침을 제시하는 것을 목적으로 하였으며 이를 통해 생물학적동등성시험의 활성화 및 약효동등성시험 관리의 효율화...

    본 연구에서는 염산트리메타지딘(바스티난정 (주)베링거잉겔하임)의 생체이용률시험을 통하여 동 제제의 표준 생물학적동등성시험의 지침을 제시하는 것을 목적으로 하였으며 이를 통해 생물학적동등성시험의 활성화 및 약효동등성시험 관리의 효율화에 기여하고자 한다. 제 1 세부기관, 제 2 세부기관 별로 각각 염산트리메타지딘 표준 분석법을 확립하였다. 1차 시험으로 제 1 세부기관에서 건강한 성인 8인을 모집하여 생물학적동등성시험 방법에 따라 대조약인 (주)베링거잉겔하임의 바스티난정(염산트리메타지딘 20 mg)을 경구로 투여한 다음, 취한 혈청시료로부터 분석법을 확인하고 채혈시간 등 생물학적동등성시험의 세부사항을 검토하였다. 2, 3차 시험을 제 2, 제3세부기관에서는 투여량을 40 mg으로 증량하여 순차적으로 진행하여 분석법 및 채혈시간 등 생물학적동등성시험의 세부사항을 재검토하였다. 최종적으로 이를 종합하여 염산트리메타지딘 제제의 생물학적동등성시험의 표준지침을 작성하였다. 다음의 제1, 2세부 HPLC 분석조건, 즉, 컬럼 (전처리용 column-Capcell Pak MF C8 4.6×50 mm, Intermediate column-Capcell Pak MF C182.0×35 mm, Analytical column-Capcell Pak C18 MG S5 1.5×250 mm), 이동상 (washing solvent-0.2 M $NaClO_{4}$ in 50 mM $NaH_{2}$$PO_{4}$ and 50 mM $Na_{2}$$HPO_{4}$ (1:1)용액 : Acetonitrile = 98 : 2 v/v %, analytical mobile phase-0.2 M NaClO4 in 50 mM $NaH_{2}$$PO_{4}$ and 50 mM $Na_{2}$$HPO_{4}$ (1:1)용액 : Acetonitrile = 80 : 20 v/v %) 유속(washing 유속0.5 ml/min, 분석용 유속 0.1 ml/min), 자외선검출기 (208nm)에서 염산트리메타지딘을 분석하였다. 혈청 시료는 전 처리용 이동상으로, 3배희석하여 0.2㎛로 여과한 후 원심분리 한 상등액을 HPLC로 분석하였다.
    상기의 분석조건으로 순차적으로 분석법을 검증한 결과, 모두 특이성 및 직선성이 양호하게 판명되었으며, 또한, 일내 및 일간 정밀성 및 정확성이 모두 규정 조건을 만족시켰다. 정량한계농도를 10ng/mL로 결정하였다. 이로부터 혈청 중 염산트리메타지딘에 대한 본 HPLC분석법은 인체에 대한 생체이용률 시험에 이용될 수 있는 충분한 감도, 특이성, 직선성, 정확성 및 정밀성을 갖고 있음을 알 수 있었다. 절식상태 건강한 한국인 성인 남성 16명을 대상으로 한 트리메타지딘 제제 40 mg(2정) 일회 경구투여 시험 결과, 최종상 반감기($t_{1/2}$)는 6.55${\pm}$1.02 시간, 최고혈청중 농도($C_{max}$)는 118.24${\pm}$18.19 ng/ml, 최고혈청중 농도 도달시간($t_{max}$)은 1.73${\pm}$0.19 시간으로 나타났다. 한편, $AUC_{t}$은 932.96${\pm}$${\pm}$418.21 ng?hr/mL을 나타내었다. 따라서 채혈시간은 14시간까지로 하는 것이 타당하다고 생각된다. 또한, $T_{max}$는 1.73시간의 값으로, 초기 채혈시간을 0.5, 1, 1.5, 2 시간으로 설정하여도 최고 혈중농도 도달전 적어도 2포인트 이상 채혈할 것이라는 생물학적동등성시험 기준을 만족하는 것으로 평가 되었다.


  • 목차(Contents) 

    1. 용역연구개발사업최종보고서 ...1
    2. 표지 ...2
    3. 목차 ...3
    4. 제출문 ...5
    5. 연구사업 최종보고서 요약문 ...6
    6. 국문요약문 ...6
    7. 영문요약문 ...7
    8. 제1장 서론 ...7
    9. 1. 연구개발의 목적 및 필요성 ...7
    10. 2....
    1. 용역연구개발사업최종보고서 ...1
    2. 표지 ...2
    3. 목차 ...3
    4. 제출문 ...5
    5. 연구사업 최종보고서 요약문 ...6
    6. 국문요약문 ...6
    7. 영문요약문 ...7
    8. 제1장 서론 ...7
    9. 1. 연구개발의 목적 및 필요성 ...7
    10. 2. 연구내용 및 방법 ...8
    11. 제2장 국내외 기술개발 현황 ...8
    12. 1. 국내외 연구동향(연구배경) ...8
    13. 2. 연구결과에 대한 기여도, 기대효과 및 활용방안 ...9
    14. 제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ...9
    15. 1. 분석법 확립 결과 ...9
    16. 2. 생체이용률시험 결과 ...11
    17. 제4장 연구개발목표 달성도 및 대외 기여도 ...12
    18. 제5장 연구개발결과의 활용성과 및 계획 ...12
    19. 1. 계량적 성과 ...12
    20. 2. 성과내용기술 ...12
    21. 3. 활용계획 ...12
    22. 제6장 기타 중요변경 사항 ...12
    23. 제7장 생물학적동등성시험 표준지침(안) ...13
    24. 1. 서론 ...13
    25. 2. 생물학적동등성시험 ...14
    26. 3. 참고문헌 ...17
    27. 제8장 참고문헌 ...19
    28. 염산트리메타지딘 제제의 생체이용율 및 생물학적동등성시험 표준지침작성시험 결과보고서 (제 1세부과제) ...20
    29. 목차 ...21
    30. 첨부자료 목록 ...22
    31. 1. 시험제목과 시험목적 ...23
    32. 1.1. 시험제목 ...23
    33. 1.2. 시험목적 ...23
    34. 1.3. 시험결과의 요약 ...23
    35. 2. 대조약의 성분명 및 명칭, 제형, 제조일자, 제조번호...24
    36. 3. 시험책임자 및 담당자 성명, 소속 및 직책 ...24
    37. 3.1. 시험책임자 ...24
    38. 3.2. 시험담당자(의사, 약사 및 분석담당자) ...24
    39. 4. 예비실험 ...25
    40. 5. 피험자 선정기준 및 방법 ...25
    41. 5-1. 지원자 모집 ...25
    42. 5-2. 건강검진 ...25
    43. 5-3. 선정기준 ...26
    44. 5-4. 지원자 동의방법 ...28
    45. 6. 시험대상 예수 및 시험대상군 분류 ...28
    46. 7. 시험방법 ...28
    47. 7-1. 시험 전날 피험자 관리 ...28
    48. 7-2. 시험 당일 ...28
    49. 8. 채혈인 경우 감염방지 대책 ...28
    50. 9. 검체처리 및 분석방법 ...29
    51. 9-1. 분석 대상 ...29
    52. 9-2. 주요기기 및 장치 ...29
    53. 9-3. 분석기기 조건 ...29
    54. 9-4. 검량선 작성 ...30
    55. 9-5. 혈장(청) 시료의 처리 ...30
    56. 9-6. 혈중농도계산 ...30
    57. 10. 시험결과 및 validation 자료 ...30
    58. 10-1. 분석조건의 검증 ...30
    59. 10-2. 각 피험자의 시간에 따른 혈장(청) 중 염산트리메타지딘의 농도추이 ...35
    60. 10-3. 생체이용률 파라메타의 산출 ...39
    61. 10-4. 시험의 신뢰성 보증 ...40
    62. 염산트리메타지딘의 생체이용률시험 및 생물학적동등성시험 표준지침 작성 결과보고서 (제2세부과제) ...41
    63. 목차 ...42
    64. 부록 ...43
    65. 1. 시험제목 ...44
    66. 2. 시험목적 ...44
    67. 3. 시험 결과의 요약 ...44
    68. 4. 시험약 ...45
    69. 1) 성분 및 함량 ...45
    70. 2) 명칭 ...45
    71. 3) 제형 ...45
    72. 4) 용법 및 용량 ...45
    73. 5. 시험 기관 ...45
    74. 6. 시험 책임자 및 담당자 ...45
    75. 6.1. 시험책임자 ...45
    76. 6.2. 시험담당자 ...45
    77. 7. 시험약의 관리 ...46
    78. 8. 피험자의 선정 및 방법 ...46
    79. 1) 지원자 모집 및 동의 방법 ...46
    80. 2) 건강검진 ...46
    81. 3) 피험자의 선정 ...46
    82. 4) 최종선정된 피험자 ...47
    83. 9. 시험방법 ...50
    84. 1) 투약량 및 투약방법 ...50
    85. 2) 피험자 관리 ...50
    86. 3) 채혈장소 및 인원 ...50
    87. 4) 채혈시 감염방지 대책 ...50
    88. 5) 채혈 : 채혈시간 및 횟수, 휴약기간...50
    89. 10. 분석방법 : 분석대상 설정, 분석방법, 분석법 검증 ...51
    90. 1) 분석대상 ...51
    91. 2) 분석기기조건 ...51
    92. 3) 검량선 작성 ...52
    93. 4) 분석법 검증 ...53
    94. 5) 혈장시료의 처리 ...53
    95. 6) 혈중농도 계산 ...53
    96. 11. 시험결과 ...53
    97. 1) 분석조건의 확립 ...53
    98. 2) 각 피험자의 시간에 따른 혈청 중 염산트리메타지딘의 농도추이 ...58
    99. 3) 생체이용률 파라미터의 산출 ...62
    100. 12. 결론 ...63
    101. 13. 참고 문헌 ...64
    102. 제3세부기관 ‘염산트리메타지딘의 생체이용률시험 및 생물학적동등성시험 표준 지침 작성’의 결과보고서 ...65
    103. 목차 ...66
    104. 첨부자료 목록 ...67
    105. 1. 시험제목, 시험 목적 및 시험결과의 요약 ...68
    106. 1.1. 시험제목 ...68
    107. 1.2. 시험목적 ...68
    108. 1.3. 시험결과의 요약 ...68
    109. 2. 대조약의 성분명 및 명칭, 제형, 함량, 제조일자, 제조번호 ...69
    110. 3. 시험책임자 및 담장자 성명, 소속 및 직책 ...69
    111. 3.1. 시험책임자 ...69
    112. 3.2. 시험담당자 ...69
    113. 4. 예비시험 ...70
    114. 5. 피험자 선정기준 및 방법 ...70
    115. 5.1. 지원자 모집 ...70
    116. 5.2. 건강검진 ...70
    117. 5.3. 선정기준 ...70
    118. 5.4. 지원자 동의방법 ...72
    119. 6. 시험예수 ...72
    120. 7. 시험방법 ...73
    121. 7.1. 시험 전날 피험자 관리 ...74
    122. 8. 채혈인 경우 감염방지대책 ...75
    123. 9. 검체처리 및 분석방법 ...75
    124. 9.1. 분석대상 ...75
    125. 9.2. 주요기기 및 장치 ...75
    126. 9.3. 분석기기(HPLC)의 조건 ...75
    127. 9.4. 검량선 작성 ...75
    128. 9.5. 혈청 시료의 처리 ...76
    129. 9.6. 혈청 중 농도계산 ...76
    130. 10. 시험결과 및 validation 자료 (특이성, 직선성, 정확성, 정밀성, 감도 등)...76
    131. 10.1. 분석조건의 검증 ...76
    132. 10.2. 각 피험자의 시간에 따른 혈청중 염산트리메타지딘의 농도추이...79
    133. 10.3. 생체이용률 파라미터의 산출 ...85
    134. 10.4. 시험결과에 대한 종합 의견 ...86
    135. 11. 시험의 신뢰성 보증 ...87
    136. 총괄 연구과제 요약 ...89
    137. 세부 연구과제 요약 (제1세부) ...91
    138. 세부 연구과제 요약 (제2세부) ...92
    139. 세부 연구과제 요약 (제3세부) ...94
  • 참고문헌

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