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보고서 상세정보

발프론산나트륨의 생체이용률시험 및 생물학적동등성시험 표준지침 작성
A Study on the Bioavailability of Sodium Valproate for Establishing a Guidance of Bioequivalence Study

  • 사업명

    식품의약품안전성관리

  • 과제명

    발프론산나트륨의 생체이용률시험 및 생물학적동등성시험 표준지침 작성

  • 주관연구기관

    고려대학교
    Korea University

  • 연구책임자

    전보권

  • 참여연구자

    신인철   김영훈  

  • 보고서유형

    최종보고서

  • 발행국가

    대한민국

  • 언어

    한국어

  • 발행년월

    2003-11

  • 과제시작년도

    2003

  • 주관부처

    식품의약품안전청

  • 사업 관리 기관

    식품의약품안전청
    Korea Food & Drug Administration

  • 등록번호

    TRKO201000016500

  • 과제고유번호

    1470001508

  • 키워드

    발프로산나트륨.약동학.생체이용률시험.생물학적 동등성.Sodium valproate.Pharmacokinetics.Bioavailability.Bioequivalence.

  • DB 구축일자

    2013-04-18

  • 초록 


    PURPOSE : The present study is to measure the pharmacokinetic parameters (bioavailability, $C_{max}$, $T_{max}$...

    PURPOSE : The present study is to measure the pharmacokinetic parameters (bioavailability, $C_{max}$, $T_{max}$, Ke, $T_{1/2}$) of sodium valproate (200 mg, Tab; SamJin Pharmaceutical Co, Ltd) for establishing a guidance of the bioequivalence study for it.
    METHOD : 1. HPLC Sample Preparation : Plasma (400 ul) was mixed with nonanoic acid (internal standard, 10 ug), and was incubated in the presence of 18-crown-6 and p-bromophenacyl bromide. The derivative of valproic acid were analyzed by an isocratic reverse-phase HPLC system.
    2. The valproic acid derivative was analyzed by a reverse-phase HPLC system, which consists of a HPLC pump, a HPLC injection valve, a analytical C18-HPLC column (5um; 4,6 mm x 150 mm), a UV-VIS monitor, and a chromatography data analysis S/W, using a isocratic mobile phase (acetonitrile; DW ; Methanol ; 65:25:10, v/v) at 1 ml/min and a UV detector (adjusted at 254 nm).
    RESULTS : 1. Its sensitivity, selectivity, accuracy and precision must be adequate for the bioequivalence study of sodium valproate. And the linearity ($r^2$ ≥ 0.9981) of valpropoic acid was also proved in the range of 500 ng/ml ∼ 100 ug/ml.
    2. The pharmacokinetic parameters of sodium valproate (200 mg) tablets were measured as the follow.


    주관연구기관 (제1세부과제)에서 발프로산 나트륨정을 대상약으로 생물학적동등성시험을 수행하기 위한 <혈장시료처리방법>, 및 을 일차 확립하였고, 이를 이용하여 생물학적동등성시험 기준 (식약청고시 제2002-60호, ...

    주관연구기관 (제1세부과제)에서 발프로산 나트륨정을 대상약으로 생물학적동등성시험을 수행하기 위한 <혈장시료처리방법>, 및 을 일차 확립하였고, 이를 이용하여 생물학적동등성시험 기준 (식약청고시 제2002-60호, 2002.11.22)에 따라서 건강한 성인 9명을 선정하여, 발프로산 나트륨(sodium valproate, 200 mg 정, 삼진제약 <에필람정>)을 경구-투여하고 72시간 채혈한 후, 혈장내 발프로산농도를 정량하여 혈장발프로산의 AUC, Cmax, tmax, Ke, 및 $t_{1/2\beta}$ 등 약동학적 지표들을 산출하였다.
    같은 방법으로 제2세부연구기관 (한양대 의대)와 제3세부기관 (카톨릭대 의대)에서 각각 건강한 성인 9명과 명을 선정하여 시험하였고, 그 결과는 다음과 같다.
    1. 발프로산 HPLC분석조건 : p-Bromophenacyl bromide으로 발프로산 유도체를 제조하고, 시료, 50ul를 HPLC injector에 주사하고, ODC-역상 HPLC column (5um, 4.6mm×150mm)에서 acetonitrile, DW과 Methanol(65:25:10, v/v)혼합용액 1.0 mL/min의 유속으로 분리하며 254nm에서 검출하여 정량하였다. 크로마토그람에서 발프로산과 내부표준물질인 nonanoic산의 분리도는 유의한 특이성을 보였다.
    2. 발프로산의 UV-흡광성 유도체-제조 : 혈장 (발프로산)과 내부시료에 표준물질로 nonanoic산을 첨가하고 이들에 dicyclohexane-18-crown-6와 p-bromophenacyl bromide을 첨가하고 70℃에서 반응시키어 발프로산과 nonanoic산의 UV-흡광성 유도체를 제조하였다.
    3. 혈장발프로산정량범위 : 검출한계는 0.5ug/ml (혈장 400ul로 200 ng)이며 500 ng/ml ― 100ug/ml범위에서 양호한 직선성($r^2$ ≥ 0.9981)을 보였고, 유효범위내의 일내정밀성과 일간정밀성, 및 정확성을 나타내었다.
    4. 각 3 세부기관에서 시험-산출한 혈장발프로산의 각 약동학적 지표들은 다음과 같았다.


  • 목차(Contents) 

    1. 용역연구개발사업 최종보고서 ... 1
    2. 제출문 ... 2
    3. 요약문 ... 3
    4. Summary ... 4
    5. 목차 ... 5
    6. 첨부자료 목록 ... 6
    7. 1. 서론 ... 7
    8. 1.1. 목적 ... 7
    9. 1.2. 필요성 ... 7...
    1. 용역연구개발사업 최종보고서 ... 1
    2. 제출문 ... 2
    3. 요약문 ... 3
    4. Summary ... 4
    5. 목차 ... 5
    6. 첨부자료 목록 ... 6
    7. 1. 서론 ... 7
    8. 1.1. 목적 ... 7
    9. 1.2. 필요성 ... 7
    10. 1.3. 범위 ... 7
    11. 2. 국내.외 기술개발 현황 ... 8
    12. 3. 연구개발수행 내용 및 결과 ... 9
    13. 3.1. 분석법 확립 결과 (validation 포함) ... 9
    14. 3.2. 각 기관별 validation 결과 ... 13
    15. 3.3. 생체이용률시험 결과 ... 21
    16. 4. 연구개발목표 달성도 및 대외기여도 ... 25
    17. 5. 연구개발결과의 활용성과 및 계획 ... 25
    18. 가. 계량적 성과 ... 25
    19. 나. 성과내용기술 ... 25
    20. 다. 활용계획 ... 25
    21. 6. 기타 중요변경사항 ... 26
    22. 7. 생물학적동등성시험 표준지침(안) ... 26
    23. 7.1. 서론 ... 26
    24. 7.2. 생물학적동등성시험 ... 27
    25. 8. 참고문헌 ... 37
    26. 제1세부기관 <고려대> 용역연구개발사업최종보고서 ... 39
    27. 1. 시험제목, 시험 목적 및 시험결과의 요약 ... 40
    28. 1.1. 시험제목 ... 40
    29. 1.2. 시험목적 ... 40
    30. 1.3. 시험결과의 요약 ... 40
    31. 2. 대조약의 성분명 및 명칭, 제형, 제조일자, 제조번호 ... 41
    32. 3. 시험책임자 및 담당자 성명, 소속 및 직책 ... 41
    33. 3.1. 시험책임자 ... 41
    34. 3.2. 시험담당자 ... 41
    35. 4. 예비시험 ... 42
    36. 5. 피험자 선정기준 및 방법 ... 42
    37. 5.1. 지원자 모집 ... 42
    38. 5.2. 건강검진 ... 42
    39. 5.3. 선정기준 ... 42
    40. 5.4. 지원자 동의방법 ... 43
    41. 5.5. 최종 선정된 피험자 ... 43
    42. 5.6. 중도 탈락자 및 그 사유 ... 46
    43. 6. 시험대상 예수 및 시험대상군 분류 ... 47
    44. 7. 시험방법 ... 47
    45. 7.1. 시험 전날 피험자 관리 ... 47
    46. 7.2. 시험 당일(2003년05월24일) ... 47
    47. 8. 채혈인 경우 감염방지대책 ... 48
    48. 9. 검체처리 및 분석방법 ... 48
    49. 9.1. 분석대상 ... 48
    50. 9.2. 주요기기 및 장치 ... 48
    51. 9.3. 분석기기 조건 ... 49
    52. 9.4. 검량선 작성 ... 49
    53. 9.5. 혈장(청) 시료의 처리 ... 50
    54. 9.6. 혈중농도계산 ... 50
    55. 10. 시험결과 및 validation 자료 ... 50
    56. 10.1. 분석조건의 검증 ... 51
    57. 10.2. 각 피험자의 시간에 따른 혈장 중 Valproic acid의 농도추이 ... 59
    58. 10.3. 생체이용률 파라메타의 산출 ... 61
    59. 10.4. 시험결과에 대한 종합 의견 ... 62
    60. 11. 시험의 신뢰성 보증 ... 63
    61. 제2세부기관 <한양대> 용역연구개발사업최종보고서 ... 64
    62. 1. 시험 목적 및 시험결과의 요약 ... 65
    63. 1.1. 시험목적 ... 65
    64. 1.2. 시험결과의 요약 ... 65
    65. 2. 대조약의 성분명, 명칭, 제형, 함량, 용법 및 용량 ... 65
    66. 3. 시험책임자 및 담당자 성명, 소속 및 직책 ... 66
    67. 3.1. 시험책임자 ... 66
    68. 3.2. 시험담당자 ... 66
    69. 4. 예비시험 ... 66
    70. 5. 피험자 선정기준 및 방법 ... 66
    71. 5.1. 지원자 모집 ... 66
    72. 5.2. 건강검진 ... 66
    73. 5.3. 선정기준 ... 67
    74. 5.4. 지원자 동의방법 ... 67
    75. 5.5. 최종 선정된 피험자 ... 67
    76. 5.6. 중도 탈락자 및 그 사유 ... 72
    77. 6. 시험대상 예수 및 시험대상군 분류 ... 72
    78. 7. 시험방법 ... 72
    79. 7.1. 시험 전날 피험자 관리 ... 72
    80. 7.2. 시험 당일 (2003년 7월 20일) ... 72
    81. 8. 채혈인 경우 감염방지대책 ... 73
    82. 9. 검체처리 및 분석방법 ... 73
    83. 9.1. 분석대상 ... 73
    84. 9.2. 주요기기 및 장치 ... 73
    85. 9.3. (분석기기) 조건 ... 74
    86. 9.4. 검량선 작성 ... 74
    87. 9.5. 혈장(청) 시료의 처리 ... 74
    88. 9.6. 혈중농도계산 ... 75
    89. 10. 시험결과 및 validation 자료 ... 75
    90. 10.1. 분석조건의 검증 ... 75
    91. 10.2. 각 피험자의 시간에 따른 혈장 중 Valproic acid의 농도추이 ... 82
    92. 10.3. 생체이용률 파라메타의 산출 ... 85
    93. 10.4. 시험결과에 대한 종합 의견 ... 85
    94. 11. 시험의 신뢰성 보증 ... 86
    95. 제3세부기관 <가톨릭대> 용역연구개발사업최종보고서 ... 87
    96. 1. 시험제목, 시험 목적 및 시험결과의 요약 ... 88
    97. 1.1. 시험제목 ... 88
    98. 1.2. 시험목적 ... 88
    99. 1.3. 시험결과의 요약 ... 88
    100. 2. 대조약의 성분명 및 명칭, 제형, 제조일자, 제조번호 ... 89
    101. 3. 시험책임자 및 담당자 성명, 소속 및 직책 ... 89
    102. 3.1. 시험책임자 ... 89
    103. 3.2. 시험담당자 ... 89
    104. 4. 예비시험 ... 89
    105. 5. 피험자 선정기준 및 방법 ... 90
    106. 5.1. 지원자 모집 ... 90
    107. 5.2. 건강검진 ... 90
    108. 5.3. 선정기준 ... 90
    109. 5.4. 지원자 동의방법 ... 91
    110. 5.5. 최종 선정된 피험자 ... 91
    111. 5.6. 중도 탈락자 및 사유 ... 91
    112. 6. 시험대상 예수 및 시험대상군 분류 ... 95
    113. 7. 시험방법 ... 95
    114. 7.1. 시험 전날 피험자 관리 ... 95
    115. 7.2. 시험 당일 (2003년 08월 06일) ... 95
    116. 8. 채혈인 경우 감염방지대책 ... 96
    117. 9. 검체처리 및 분석방법 ... 96
    118. 9.1. 분석대상 ... 96
    119. 9.2. 주요기기 및 장치 ... 96
    120. 9.3. 분석기기 조건 ... 97
    121. 9.4. 검량선 작성 ... 97
    122. 9.5. 혈장 시료의 처리 ... 98
    123. 9.6. 혈중농도계산 ... 98
    124. 10. 시험결과 및 validation 자료 ... 98
    125. 10.1. 분석조건의 검증 ... 98
    126. 10.2. 각 피험자의 시간에 따른 혈장 중 Valproic acid의 농도추이 ... 103
    127. 10.3. 생체이용률 파라메타의 산출 ... 105
    128. 10.4. 시험결과에 대한 종합 의견 ... 106
    129. 11. 시험의 신뢰성 보증 ... 106
    130. 총괄 연구과제 요약 ... 107
    131. 제1세부 연구과제 요약<고려대학교> ... 109
    132. 제2세부 연구과제 요약<한양대학교> ... 111
    133. 제3세부 연구과제 요약<가톨릭대학교> ... 113
  • 참고문헌

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