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보고서 상세정보

미르타자핀의 생체이용률시험 및 생물학적동등성시험 표준지침 작성
Development of the Standard Protocol of Bioequivalence Study of Mirtazapine

  • 사업명

    식품의약품안전성관리

  • 과제명

    성분별 생체이용률시험 및 생물학적 동등성시험 표준지침 작성-미르타자핀

  • 주관연구기관

    동덕여자대학교
    Dongduk Women University

  • 연구책임자

    전인구

  • 보고서유형

    최종보고서

  • 발행국가

    대한민국

  • 언어

    한국어

  • 발행년월

    2004-11

  • 과제시작년도

    2004

  • 주관부처

    식품의약품안전청

  • 사업 관리 기관

    식품의약품안전청
    Korea Food & Drug Administration

  • 등록번호

    TRKO201000016521

  • 과제고유번호

    1470001322

  • 키워드

    미르타자핀.생체이용률 시험.혈중약물분석.생물학적동등성시험.생물학적동등성성시험 표준 지침.Mirtazapine.Bioavailability Study.Bioequivalence Test Protocol.HPLC assay.

  • DB 구축일자

    2013-04-18

  • 초록 


    Validated high-performance liquid chromatographic determination of mirtazapine in human plasma was developed using fluorescence d...

    Validated high-performance liquid chromatographic determination of mirtazapine in human plasma was developed using fluorescence detection, and bioavailability study of Remeron Tablets 30 mg (reference drug: Janssen Korea Ltd.) was conducted sequentially in three different institutions. From the plasma mirtazapine concentration vs. time curves of 24 healthy volunteers of the three institutions, the following parameters were obtained: area under the plasma concentration-time curve (AUC), peak plasma concentration ($C_{max}$), time to reach peak plasma concentration ($T_{max}$), and elimination half-life ($t_{1/2\beta}$). The AUC, $C_{max $ and $T_{max}$values were found to be 764.3 ± 386.4 ng · hr/mL, 79.1 ± 38.9 ng/mL and 1.6 ± 0.9 hr, respectively. The elimination phase followed first order kinetic and the mean elimination rate constant was 0.028 ± 0.005 $hr^{-!}$. The $t_{1/2{\beta}}$was calculated to be 25.3 ± 5.1 hour.
    Based on the evaluation of analytical conditions and assay validation obtained from three different institutions, the protocol for the bioequivalence study of mirtazapine tablets was suggested as follows. Human plasma samples (1.0 mL) spiked with known concentrations of mirtazapine and 300 ng of terazosin hydrochloride as an internal standard are alkalinized with 200 ㎕ of 1 N NaOH solution and extracted with 7 mL of tert-butyl methyl ether for 7 min. Extracts are centrifuged and 6 mL-portions of organic layer are back-extracted with 400 ㎕ of 0.05 % phosphoric acid for 3 min. Thirty microliters of centrifuged aqueous layer are injected into the RP octadecyl column and eluted with a mixture of 0.01 mol/L ammonium acetate solution (pH 4.2) and acetonitrile (75 : 25, v/v) at a flow rate of 1.2 mL/min. Fluorescence detector is set at 290 nm (excitation) and 350 nm (emission). Using this assay method, bioavailability study is conducted to investigate the pharmacokinetic behavior and bioequivalence of mirtazapine tablets in 8 healthy Korean volunteers after a single dose (30 mg) administration. Each volunteer receives one tablet of 30 mg dose with 240 mL of water. Following oral administration, plasma samples are obtained at 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72 and 96 hour, and mirtazapine concentrations in plasma samples are determined by above methods using a calibration curve constructed in the concentration range 3 ~ 120 ng/mL. Assay results obtained are statistically evaluated according to the bioequivalence guidance of KFDA.


    국내 의약품 제제들의 의약품동등성시험을 조속하고 효과적으로 추진하기 위해 성분별로 대조약을 선정하고 이의 생체이용률 시험법을 표준화함으로써 생물학적동등성시험을 효율적이고 경제적으로 진행할 수 있는 기반을 조성할 필요성이 있다. 미르...

    국내 의약품 제제들의 의약품동등성시험을 조속하고 효과적으로 추진하기 위해 성분별로 대조약을 선정하고 이의 생체이용률 시험법을 표준화함으로써 생물학적동등성시험을 효율적이고 경제적으로 진행할 수 있는 기반을 조성할 필요성이 있다. 미르타자핀의 대조약인 레메론 정 30 mg[(주)한국얀센]의 생체이용률을 측정하기 위한 분석법을 3개 기관이 형광 검출에 의한 액체크로마토그래프법으로 검토하여 검증하고, 각 기관별로 생체이용률시험을 순차로 행하여 미르타자핀의 생물학적동등성시험의 표준적인 시험법을 제시하고자 하였다.
    각 기관별로 혈중 미르타자핀 분석법을 형광 검출에 의한 액체크로마토그래프법으로 확립하였다. 최종 선정한 분석조건으로는 역상 C18 칼럼을 가지고 검토한 결과 미르타자핀과 내부표준물질인 염산테라조신이 양호하게 분리되어 특이성이 있었으며, 3-120 ng/mL의 농도범위에서 상관계수 0.999 이상의 양호한 직선성을 나타내었다. 정량한계농도(3 ng/mL)에서 정밀성이 3개 기관 모두 C.V.(%)가 모두 20% 미만이었으며 일내 정확성과 정밀성의 평균값은 모두 15% 이하이었으며, 일간 정확성과 정밀성의 평균값도 모두 15% 이하로 양호하였다. 역추출법에 의한 미르타자핀의 회수율은 약 92% 정도로 나타다.
    분석법의 표준지침으로 칼럼으로는 역상 C18 칼럼(5 $\mu$m, 4.6 × 250 mm)을 쓰고 tert-부틸메칠에텔로 추출하고 0.05% 인산으로 역추출한 검액 (내부표준물질로 염산테라조신 함유) 30 ㎕를 HPLC에 주입하고 이동상으로 0.01 mol/L 초산암모늄용액(pH 4.2) · 아세토니트릴 혼합액(75 : 25, v/v)을 써서 유속 1.2 mL/min으로 유출시키고 여기파장 290 nm, 형광파장 350 nm에서 내부표준물질과 미르타자핀을 각각 약 3.5 및 6.4분에서 검출하여 3∼120 ng/mL의 농도범위에서 작성한 검량선으로부터 혈장 중 미르타자핀의 농도를 측정한다. 레메론 정의 투여량은 1 정(30 mg)으로 하고 물 240 mL로 경구투여하여 투약 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72 및 96시간째에 채혈하여 혈장을 분리하여 분석시까지 -20℃ 이하에 보존한다.
    각 기관별로 건강한 피험자 8인을 대상으로 레메론 정 30 mg (미르타자핀 30 mg)을 경구투여하고 투약전과 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 48, 72 및 96시간째에 채혈한 혈장을 검증된 분석법으로 혈중농도를 측정하여 생체이용률 파라미터를 구하였다. 그 결과 AUC, $C_{max}$, $T_{max}$, Ke 및 $t_{1/2}$값은 각각 764.3 ± 386.4 ng · hr/mL, 79.1 ± 38.9 ng/mL, 1.6 ± 0.9 hr, 0.028 ± 0.005 $hr^{-1}$ 및 25.3 ± 5.1 hr로 났다. 이러한 결과는 문헌에 보고된 내용과 유사하였다.
    이상의 결과를 볼 때 이 연구에서 확립한 분석법과 생체이용률 시험방법은 미르타자핀의 생물학적 동등성 시험의 표준적인 방법으로 활용될 수 있다고 생각된다.


  • 목차(Contents) 

    1. 용역연구개발사업최종보고서 ...1
    2. 제출문 ...2
    3. 연구사업 최종보고서 요약문...3
    4. Project Summary...4
    5. 요 약 문...5
    6. SUMMARY ...7
    7. 목차 ...8
    8. 제1장 서론 ...9
    9. 제2장 국내.외 기술개발 현황 ...10...
    1. 용역연구개발사업최종보고서 ...1
    2. 제출문 ...2
    3. 연구사업 최종보고서 요약문...3
    4. Project Summary...4
    5. 요 약 문...5
    6. SUMMARY ...7
    7. 목차 ...8
    8. 제1장 서론 ...9
    9. 제2장 국내.외 기술개발 현황 ...10
    10. 제3장 연구개발수행 내용 및 결과 ...11
    11. 제1절. 제1세부기관의 미르타자핀의 생체이용률시험 결과보고서 ...14
    12. 제2절. 제2세부기관의 미르타자핀의 생체이용률시험 결과보고서 ...14
    13. 제3절. 제3세부기관의 미르타자핀의 생체이용률시험 결과보고서 ...14
    14. 제4장 연구개발목표 달성도 및 대외기여도 ...15
    15. 제5장 연구개발결과의 활용성과 계획 ...15
    16. 가. 계량적 성과...15
    17. 나. 성과내용기술...15
    18. 다. 활용계획...15
    19. 제6장 기타 중요변경사항 ...15
    20. 제7장 생물학적동등성시험 표준지침(안) ...17
    21. 가. 서론 ...17
    22. (1) 약리작용, 효능.효과 및 용법.용량 ...17
    23. (2) 약물동태 ...17
    24. 나. 생물학적동등성시험 ...18
    25. 제8장 참고문헌 ...21
    26. 총괄 연구과제 요약 ...22
    27. 제1세부 연구과제 요약 ...24
    28. 제2세부 연구과제 요약 ...26
    29. 제3세부 연구과제 요약 ...28
    30. [첨부] 세부기관별 결과보고서...30
  • 참고문헌

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