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보고서 상세정보

클로티아제팜의 생체이용률시험 및 생물학적동등성시험 표준지침 작성
Development of the standard protocol of bioequivalence study : Clotiazepam

  • 사업명

    식품의약품안전성관리

  • 과제명

    성분별 생체이용률시험 및 생물학적 동등성시험 표준지침 작성-클로티아제팜

  • 주관연구기관

    서울대학교
    Seoul National University

  • 연구책임자

    정석재

  • 보고서유형

    최종보고서

  • 발행국가

    대한민국

  • 언어

    한국어

  • 발행년월

    2004-11

  • 과제시작년도

    2004

  • 주관부처

    식품의약품안전청

  • 사업 관리 기관

    식품의약품안전청
    Korea Food & Drug Administration

  • 등록번호

    TRKO201000016525

  • 과제고유번호

    1470000979

  • 키워드

    클로티아제팜.생체이용률시험.생물학적동등성시험.clotiazepam.bioavailability.bioequivalence.

  • DB 구축일자

    2013-04-18

  • 초록 


    The purpose of the present study was to develop a generalized assay procedure of the bioequivalence test for clotiazepam formulat...

    The purpose of the present study was to develop a generalized assay procedure of the bioequivalence test for clotiazepam formulations. In addition, we studied whether the assay for clotiazepam is applicable in a bioequivalence testing for clotiazepam formulations according to guideline set by the Korea Food and Drug Administration. A simple, specific and sensitive GC-MSD assay method for clotiazepam in plasma was evaluated and validated. The peak of the drug was separated from endogenous peaks obtained from the plasma after solid phase extraction. The GC-MSD assay is linear over the clotiazepam concentration range (i.e., 5-200 ng/㎖) in plasma. The validation data indicated that the assay has an acceptable intra-day and inter-day accuracy and precision. The coefficients of variation for all criteria of validation were less than 20% down to the quantification limit (5 ng/㎖) and less than 15% in the other concentrations. To further usability of the developed assay, a bioavailability study of the RIZE Tab. 5 mg, a formulation of clotiazepam from Daewoong Pharmaceutical Co. Ltd., was conducted. Twenty four healthy Korean subjects were received each formulation at the single, oral dose of 1 tablet of the RIZE Tab. 5 mg (5 mg of clotiazepam). $AUC_{t=36hr}$, $C_{max}$, $t_{max}$, and $t_{1/2}$ were calculated from the plasma drug concentration-time data. The half life value ($t_{1/2}$), $C_{max}$, $t_{max}$ and $AUC_{t=36hr}$ were calculated to be 11.7${\pm}$4.8 hr, 150.0${\pm}$61.3 ng/㎖, 0.57${\pm}$0.24 hr and 615.4${\pm}$243.1 ng?hr/㎖, respectively. $AUC_{t=36hr}$ was more than 80% of $AUC_{∞}$ (726.9${\pm}$285.6 ng?hr/㎖) indicating that the last collection time of 36 hr for the blood samples may be applicable in the bioequivalence testing for clotiazepam. In conclusion, the analytical procedure and bioequivalence testing for clotiazepam appear adequate. Therefore, these observations suggest that the guideline proposed in this study may be applicable in subsequent bioequivalence test for clotiazepam formulation.


    1. 연구개발의 목적 및 필요성
    본 연구에서는 클로티아제팜의 생체이용률시험을 통하여 동 제제의 생물학적동등성시험의 지침을 제시하는 것을 목적으로 한다. 또한, 궁극적으로는 동 제제의 표준 생물학적동등성시험 지침 제시를 통한 생...

    1. 연구개발의 목적 및 필요성
    본 연구에서는 클로티아제팜의 생체이용률시험을 통하여 동 제제의 생물학적동등성시험의 지침을 제시하는 것을 목적으로 한다. 또한, 궁극적으로는 동 제제의 표준 생물학적동등성시험 지침 제시를 통한 생물학적동등성 시험의 활성화 및 약효동등성시험 관리의 효율화에 기여하고자 한다.
    2. 연구개발의 내용 및 범위
    클로티아제팜의 분석방법을 확립하기 위하여 제1세부기관에서 범용으로 사용할 수 있는 GC-MSD 분석 방법을 개발하고 이 약물의 생물학적 동등성 연구에 적합한지에 관해서 검토하였다. 제2, 3세부기관 도 GC-MSD를 이용한 분석방법 validation을 수행하였으며, 이 결과 생체이용률 시험에 적합한 클로티아제팜의 GC-MSD 분석법을 확립하고 검증하였다. 이 분석법을 토대로 본 시험의 대조약으로 선정한 대웅제약의 ‘리제정 5mg'을 8 명의 건강한 성인지원자에게 1정 (클로티아제팜으로 5 mg)씩 투여하고 36시간 동안 각 피험자들의 혈장 중 클로티아제팜의 농도 추이 및 생체이용률 파라미터를 구해봄으로써 추후 클로티아제팜 제제의 생물학적 동등성 시험에 활용할 수 있는 시험법을 확립하고자 하였다.
    3. 연구개발결과
    클로티아제팜의 생체 시료를 SPE (Solid Phase Extraction) 추출법을 통하여 추출한 후 GC-MSD에 주입한 결과 혈장 피크가 클로티아제팜 피크 및 내부표준물질 피크와도 간섭없이 잘 분리되었으며 분석방법 validation 자료 역시 그 결과가 양호하였다. 제 2, 3 세부기관에서도 동일한 방법으로 분석을 실시하였고 그 결과가 양호하였다. 따라서 본 연구에서 개발한 클로티아제팜의 분석법이 일반적으로 사용할 수 있는 시험법이며 손쉽게 개발할 수 있는 방법이라고 판단되어졌다.
    본 연구에서는 건강한 한국인 성인 24명 (세 세부기관 모두 합계)을 대상으로 한 대웅제약의 ‘리제정 5mg'을 일회 경구투여 (클로티아제팜으로 5 mg)한 후 혈장 중 농도 분석 시험 결과, $AUC_{t=36hr}$는 615.4${\pm}$243.1 ng/㎖*hr, 반감기 ($t_{1/2}$)는 11.7${\pm}$4.8 시간, 최고 혈장 중 농도 ($C_{max}$)는 150.0${\pm}$61.3 ng/㎖ , 최고 혈장 중 농도 도달시간 ($T_{max}$)은 0.57${\pm}$0.24 시간, $AUC_{∞}$는 726.9${\pm}$285.6 ng/㎖*hr 로 나타났다. 한편, $AUC_{t=36hr}$$AUC_{∞}$의 84.7%로 80%이상의 값을 나타내었으므로 본 연구에서 사용한 채혈시간은 적절한 것으로 판단되었다. 또 제1세부기관 시험 결과 초기 채혈 시간이 처음에 예상했던 5, 15, 30분이 적절하지 않음을 알았고 제 2,3세부과제 시험을 통해 10, 20, 30 분이 보다 적합함을 입증하였다.
    5. 연구개발결과의 활용결과 및 계획
    본 연구에서 클로티아제팜의 혈중 농도 분석방법 중 우수하고 간편한 분석 방법을 확립하고 생체이용률 시험을 통한 지침을 작성함으로써 추후 클로티아제팜 제제의 생물학적동등성시험 기간 단축 및 비용절감으로 이어질 수 있을 것으로 기대되어진다.


  • 목차(Contents) 

    1. 용역연구개발사업최종보고서 ...1
    2. 제출문 ...2
    3. 연구사업 최종보고서 요약문 ...3
    4. 국문요약문 ...3
    5. 영문요약문 ...4
    6. 목차 ...5
    7. 제1장 서론 ...6
    8. 제2장 국내.외 기술개발 현황 ...7
    9. 제3장 연구개발 수행 내용 및 결...
    1. 용역연구개발사업최종보고서 ...1
    2. 제출문 ...2
    3. 연구사업 최종보고서 요약문 ...3
    4. 국문요약문 ...3
    5. 영문요약문 ...4
    6. 목차 ...5
    7. 제1장 서론 ...6
    8. 제2장 국내.외 기술개발 현황 ...7
    9. 제3장 연구개발 수행 내용 및 결과 ...8
    10. 1. 분석법 확립 결과 (validation 포함)...8
    11. 2. 생체이용률시험 결과...10
    12. 제4장 연구개발 목표 달성도 및 대외기여도 ...12
    13. 제5장 연구개발 견과의 활용성과 및 계획 ...13
    14. 가. 계량적 성과...13
    15. 나. 성과내용기술...13
    16. 다. 활용계획...13
    17. 제6장 기타 중요 변경사항 ...14
    18. 6.1. 분석 조건 및 채혈시간 변경사항...14
    19. 6.2 제 3세부과제 연구원 변경...14
    20. 제7장 생물학적동등성시험 표지지침(안)...15
    21. 가. 서론 ...15
    22. 나. 생물학적동등성시험 ...16
    23. 다. 참고문헌 ...21
    24. 제8장 참고문헌 ...22
    25. 총괄 연구과제 요약 ...23
    26. 제1세부 연구과제 요약 ...25
    27. 제2세부 연구과제 요약 ...27
    28. 제3세부 연구과제 요약 ...29
    29. 제1세부과제...31
    30. 목차 ...32
    31. 첨부자료 목록 ...33
    32. 1. 시험 제목, 시험 목적 및 시험결과의 요약 ...34
    33. 1.1. 시험제목 ...34
    34. 1.2. 시험목적 ...34
    35. 1.3. 시험결과의 요약 ...34
    36. 2. 대조약의 성분명 및 명칭, 제형, 제조일자, 제조번호 ...36
    37. 3. 시험책임자 및 담당자 성명, 소속 및 직책 ...36
    38. 3.1. 시험책임자 : 정석재 (서울대학교 약학대학 제약학과, 부교수)...36
    39. 3.2. 시험담당자 ...36
    40. 4. 예비시험 ...36
    41. 5. 피험자의 선정기준 및 방법 ...37
    42. 5.1. 지원자 모집 ...37
    43. 5.2. 건강검진 ...37
    44. 5.3. 선정기준 ...38
    45. 5.4. 지원자 동의방법 ...38
    46. 5.5. 최종 선정된 피험자 ...39
    47. 5.6. 중도 탈락자와 그 사유 ...40
    48. 6. 시험대상 예수 및 시험대상군 분류 ...40
    49. 7. 시험방법 ...41
    50. 7.1. 시험전날 피험자 관리 ...42
    51. 7.2. 시험일 피험자의 관리 (2004년 9월 12일-13일) ...42
    52. 8. 채혈인 경우 감염방지대책 ...43
    53. 9. 검체처리 및 분석방법 ...44
    54. 9.1. 분석대상 ...44
    55. 9.2. 주요기기 및 장치 ...44
    56. 9.3. GC/MS 분석 조건...45
    57. 9.4. 검량선 작성 ...45
    58. 9.5. 혈장시료의 처리 ...45
    59. 9.6. 혈장 중 농도계산 ...45
    60. 10. 시험결과 및 validation 자료 (특이성, 직선성, 정확성, 정밀성, 감도 등)...46
    61. 10.1. 분석조건의 검증 ...46
    62. 10.2. 각 피험자의 시간에 따른 혈장 중 클로티아제팜의 농도추이 ...51
    63. 10.3. 생체이용률 파라미터의 산출 ...57
    64. 10.4. 시험결과에 대한 종합 의견 ...57
    65. 11. 시험의 신뢰성 보증 ...58
    66. 12. 참고문헌 ...59
    67. 제2세부과제...60
    68. 목차 ...61
    69. 첨부자료 목록 ...62
    70. 1. 시험 제목, 시험 목적 및 시험결과의 요약 ...63
    71. 1.1. 시험제목 ...63
    72. 1.2. 시험목적 ...63
    73. 1.3. 시험결과의 요약 ...63
    74. 2. 대조약의 성분명 및 명칭, 제형, 제조일자, 제조번호 ...65
    75. 3. 시험책임자 및 담당자 성명, 소속 및 직책 ...65
    76. 3.1. 시험책임자 : 권오승 (한국과학기술연구원 생체대사연구센터, 선임연구원)...65
    77. 3.2. 시험담당자 ...65
    78. 4. 예비시험 ...65
    79. 5. 피험자의 선정기준 및 방법 ...66
    80. 5.1. 지원자 모집 ...66
    81. 5.2. 건강검진 ...66
    82. 5.3. 선정기준 ...67
    83. 5.4. 지원자 동의방법 ...67
    84. 5.5. 최종 선정된 피험자 ...68
    85. 5.6. 중도 탈락자와 그 사유 ...69
    86. 6. 시험대상 예수 및 시험대상군 분류 ...69
    87. 7. 시험방법 ...70
    88. 7.1. 시험전날 피험자의 관리 ...71
    89. 7.2. 시험일 피험자의 관리 (2004년 10월 31일-11월 2일) ...71
    90. 8. 채혈인 경우 감염방지대책 ...72
    91. 9. 검체처리 및 분석방법 ...73
    92. 9.1. 분석대상 ...73
    93. 9.2. 주요기기 및 장치 ...73
    94. 9.3. GC/MS 분석 조건 ...74
    95. 9.4. 검량선 작성 ...74
    96. 9.5. 혈장시료의 처리 ...74
    97. 9.6. 혈장 중 농도계산 ...75
    98. 10. 시험결과 및 validation 자료 (특이성, 직선성, 정확성, 정밀성, 감도 등) ...75
    99. 10.1. 분석조건의 검증 ...75
    100. 10.2. 각 피험자의 시간에 따른 혈장 중 클로티아제팜의 농도추이 ...81
    101. 10.3. 생체이용률 파라미터의 산출 ...86
    102. 10.4. 시험결과에 대한 종합 의견 ...86
    103. 11. 시험의 신뢰성 보증 ...87
    104. 제3세부과제...88
    105. 목차 ...89
    106. 첨부자료 목록 ...90
    107. 1. 시험제목, 시험 목적 및 시험결과의 요약 ...91
    108. 1.1. 시험제목 ...91
    109. 1.2. 시험목적 ...91
    110. 1.3. 시험결과의 요약 ...91
    111. 2. 대조약의 성분명 및 명칭, 제형, 함량, 제조일자, 제조번호 ...93
    112. 3. 시험책임자 및 담장자 성명, 소속 및 직책 ...93
    113. 3.1. 시험책임자 ...93
    114. 3.2. 시험담당자 ...93
    115. 4. 예비시험 ...93
    116. 5. 피험자의 선정기준 및 방법 ...94
    117. 5.1. 지원자 모집 ...94
    118. 5.2. 건강검진 ...95
    119. 5.3. 선정기준 ...95
    120. 5.4. 지원자 동의방법 ...95
    121. 5.5. 최종 선정된 피험자 ...96
    122. 6. 시험예수 ...97
    123. 7. 시험방법 ...97
    124. 7.1. 시험 전날 피험자 관리 ...98
    125. 7.2. 시험일 피험자의 관리 (2004년 10월 31일)...98
    126. 8. 채혈인 경우 감염방지대책 ...98
    127. 9. 검체처리 및 분석방법 ...99
    128. 9.1. 분석대상 ...99
    129. 9.2. 주요기기 및 장치 ...99
    130. 9.3. GC/MS 분석 조건 ...100
    131. 9.4. 검량선 작성 ...100
    132. 9.5. 혈장 시료의 처리 ...100
    133. 9.6. 혈장 중 농도계산 ...100
    134. 10. 시험결과 및 validation 자료 (특이성, 직선성, 정확성, 정밀성, 감도 등)...101
    135. 10.1. 분석조건의 검증 ...101
    136. 10.2. 각 피험자의 시간에 따른 혈장중 클로티아제팜의 농도추이...104
    137. 10.3. 생체이용률 파라미터의 산출 ...110
    138. 10.4. 시험결과에 대한 종합 의견 ...111
    139. 11. 시험의 신뢰성 보증 ...112
  • 참고문헌

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