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보고서 상세정보

방사선종양의학연구
Medical Research on Radiation Oncology

  • 과제명

    방사선종양의학 연구

  • 주관연구기관

    한국원자력의학원

  • 연구책임자

    박선후

  • 참여연구자

    장원석   이승숙   심세환   김아름누리   명재경   이선주   김현진   김민정   김채린  

  • 보고서유형

    최종보고서

  • 발행국가

    대한민국

  • 언어

    한국어

  • 발행년월

    2016-03

  • 과제시작년도

    2015

  • 주관부처

    미래창조과학부
    KA

  • 사업 관리 기관

    한국원자력의학원

  • 등록번호

    TRKO201600000866

  • 과제고유번호

    1711031797

  • 키워드

    방사선 저항성,대장암,방사선 병용치료,예측인자,기전연구Radiation,colorectal cancer,biomarker,mechanism study

  • DB 구축일자

    2016-05-07

  • 초록 


    IV. Results
    - BubR1 plasmid was transfected into highly malignant colorectal cancer cell line, HCT116, and apoptosis was drast...

    IV. Results
    - BubR1 plasmid was transfected into highly malignant colorectal cancer cell line, HCT116, and apoptosis was drastically enhanced by ionizing radiation. Genetic manipulations of BubR1 expression in colon cancer cell lines induced changes in cellular phenotype, with structural and functional changes in markers of epithelial-mesenchymal transition. Furthermore, we demonstrate that changes in BubR1 expression have significant suppression of metastasis. We further provide data suggesting that the regulation of snail expression and K-ras signaling is a possible mechanism underlying BubR1 changes. Taken together, we sought to determine the mechanisms and signaling pathway by which BubR1 contributes to tumor suppressor in colorectal cancers. We demonstrate a role for BubR1 in the suppression of epithelial-mesenchymal transition, tumor growth, and metastasis.
    - RT-induced YB1activation in RT sensitive cells (RKO and LoVo) and RT resistant cells (DLD1 and SW837) was investigated. Using pharmacological inhibitor, siRNA and plasmid-based overexpression approaches, we analyzed RT-related activation pathways of YB1 protein. Using colony formation assay and migration assay, we examined the role of YB1 in survival and migration activity. The basal level of phosph-YB1 in RT resistant cell lines (DLD1 and SW837)was higher than RT sensitive cell lines (RKO and LoVo). In resistant cell lines, exposure to RT induced phosphorylation of YB1 and activation of PI3K signaling, which were shown to be KRAS independent. In RT resistant cells, knockdown of YB1 reduced PI3K signaling, which enhanced inhibition of cell growth. Moreover, silencing for YB1 increased RT sensitivity. In contrast, overexpression of YB1 in RT sensitive cells overcomes RT-induced cytotoxicity. Treatment with dual PI3K/mTOR inhibitor BEZ235 reduced YB1 expression and is associated with enhancing RT sensitivity. Activated YB1 affects RT resistance in CRC. YB1 activation by RT promotescell growth and migration through PI3K/mTOR signaling pathway. Thus, reduction of YB1 is one of potential therapeutic strategy in RT resistant CRC.
    - Colorectal cancer cells were treated with radiation, CD44 positive cell population was increased, as determined by FACS and western blot analysis. Also, ligand of CD44 Hyaluronic acid (HA) secretion was elevated as a result of radiation exposure, as analyzed by ELISA. Furthermore, expression of Hyaluronic Acid Synthase (HAS) enzyme, which catalyzes the production of HA, was also induced. In conclusion, our results show that the induction of CD44 and HAS expression is linked with the acquisition of radioresistance in colorectal cancer cells.


    본 연구는 한국인에서 호발하는 암종을 대상으로 방사선 치료 효율 증진 및 저항성 극복을 목적으로 하고 있으며, 연구 결과의 임상 적용이 가능한 전임상 연구 결과물을 얻는 것에 중심을 두고있다.
    1. 암에 대한 시스템생물학적 접...

    본 연구는 한국인에서 호발하는 암종을 대상으로 방사선 치료 효율 증진 및 저항성 극복을 목적으로 하고 있으며, 연구 결과의 임상 적용이 가능한 전임상 연구 결과물을 얻는 것에 중심을 두고있다.
    1. 암에 대한 시스템생물학적 접근을 통한 암의 복합적인 상호작용을 이해하고 근본적인 메커니즘 규명 연구의 중요성이 부각되고 있다. 암종 특이적 발병 기전 메커니즘 규명은 암종별로 이상적인 타겟 마커들을 찾는 데 중요한 자료를 제공하며, 특히 표적치료제 개발 및 암 치료 예후인자 발굴 연구 기반을 제공할 것이다. 대부분의 암에서 30~40% 돌연변이가 발견되고 암 발생과 관련해 가장 중요한 단백질중의 하나인 암유전자 Ras에 의한 종양형성과정에서 발현이 저해되는 BubR1 단백질의 방사선/항암제 저항성 획득 기전 및 종양악성화 관련 작용기전을 규명하여 임상적용 가능성을 제시하였다.
    2. 방사선 치료는 악성 대장, 직장암 치료에 중요한 치료법이나 이에 관련된 분자, 생물학적 연구는 잘 되어 있지 않으므로 이에 대한 연구가 필요하다. 이번 연구에서는 대장암 세포주 중 방사선 저항성을 보이는 세포주를 선별하여 방사선 저항성에 관여하는 종양유발인자의 획득 또는 손실에 대한 연구를 진행하였다. 방사선 저항성을 보이는 대장암 세포에서 YB1 발현정도 차이를 비교 분석하고 방사선 조사 후 YB1 활성 및 방사선 저항 인자인 YB1에 의한 암 악성화 관련 기전 연구를 수행하였다. 방사선 저항성 극복을 위해 YB1 억제를 위한 새로운 표적 치료제를 제시하였으며 이는 앞으로 방사선 저항성을 보이는 대장암 환자의 예후 예측 인자로의 활용이 가능할 것이다.
    3. 대장암 치료에서 항암제 및 방사선 치료에 잘 반응하지 않거나 재발하는 경우가 많아 이에 대한 연구가 요구되고 있다. 최근 항암제 및 방사선에 의한 종양줄기세포 인자의 활성화를 제시하고 있으며 이들 인자가 활성화 되면 종양줄기세포 표지자를 높게 발현되고 세포의 전이능 또한 향상됨이 여러 종양에서 보고되고 있다. 본 연구에서는 방사선에 의한 대장암 줄기세포 마커(CD44)의 발현과 이와 관련된 HAS2 신호기전이 방사선 저항성 및 종양악성화 관련성에 대해 연구하였다.
    본 연구 결과물은 항암 치료 약제들의 치료 질환 영역 확대 및 방사선 치료 증진 기전 및 효율성을 제시함으로서, “임상적용이 가능한 방사선 치료 효과 증진법 개발"이라는 기관 고유 과제의 목적에 부합되는 것으로 판단된다.


  • 목차(Contents) 

    1. 표지 ... 1
    2. 제출문 ... 2
    3. 보고서초록 ... 3
    4. 요약문 ... 4
    5. SUMMARY ... 7
    6. CONTENTS ... 10
    7. 목차 ... 11
    8. 제 1 장 연구개발과제의 개요 ... 12
    9. 제 1 절 연구 개발의 목적 및 필요성 ... 12...
    1. 표지 ... 1
    2. 제출문 ... 2
    3. 보고서초록 ... 3
    4. 요약문 ... 4
    5. SUMMARY ... 7
    6. CONTENTS ... 10
    7. 목차 ... 11
    8. 제 1 장 연구개발과제의 개요 ... 12
    9. 제 1 절 연구 개발의 목적 및 필요성 ... 12
    10. 제 2 절 연구의 범위 ... 12
    11. 제 2 장 국내외 연구 현황 ... 14
    12. 제 1 절 국내외 기술개발 현황 ... 14
    13. 제 2 절 현재 기술 및 기존 연구의 취약성 ... 14
    14. 제 3 장 연구개발수행 내용 및 결과 ... 16
    15. 제 1 절 종양형성 과정에서 획득되거나 소실되는 예후인자(바이오마커)에 의한 방사선 및 항암제 저항성 획득 기전 규명 - 암유전자 Ras 의한 종양형성 모델 구축 및 특이적 발현 변화 인자군 도출 ... 16
    16. 제 2 절 종양 형성 과정에서 획득되거나 소실되는 예후인자 (바이오마커)에 의한 방사선 및 항암제 저항성 획득 기전 규명 -Ras에 의한 종양형성과정에서 방사선/항암제 저항성 획득 기전 및 종양악성화기전 규명 연구 ... 21
    17. 제 3 절 대장암에서 핵 내 YB1 발현정도에 의한 방사선 저항성 및 세포 내 신호기전 ... 27
    18. 제 4 절 방사선에 의한 종양줄기세포 마커 CD44 발현 및 CD44 신호기전의 방사선 저항성 획득 기전 연구 ... 34
    19. 제 4 장 목표달성도 및 관련분야에의 기여도 ... 39
    20. 제 1 절 연도별 사업 목표 및 달성도 ... 39
    21. 제 2 절 관련분야에의 기여도 ... 40
    22. 제 5 장 사업수행결과의 활용계획 ... 41
    23. 제 1 절 기술적 측면 ... 41
    24. 제 2 절 경제 사회적 측면 ... 41
    25. 제 6 장 사업 수행 과정에서 수집한 해외과학기술정보 ... 42
    26. 제 7 장 참고문헌 ... 43
    27. 끝페이지 ... 46
  • 참고문헌

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