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이매티닙 투여 후 완전유전자 반응을 보인 환자를 대상으로 치료 중단의 국제 표준지침 마련을 위한 다기관 임상시험
Multicenter clinical trial for establishing the international standard operating procedures for imatinib discontinuation in chronic myeloid leukemia patients who achieved complete molecular response

  • 과제명

    이매티닙 투여 후 완전유전자 반응을 보인 환자를 대상으로 치료 중단의 국제 표준지침 마련을 위한 다기관 임상시험

  • 주관연구기관

    가톨릭대학교 산학협력단

  • 연구책임자

    김동욱

  • 보고서유형

    최종보고서

  • 발행국가

    대한민국

  • 언어

    한국어

  • 발행년월

    2015-06

  • 과제시작년도

    2014

  • 주관부처

    보건복지부

  • 사업 관리 기관

    국립암센터
    National Cancer Center

  • 등록번호

    TRKO201600000995

  • 과제고유번호

    1465015594

  • 키워드

    만성골수성백혈병,이매티닙,표적항암제,유전자증폭검사법,완전유전자반응CML,imatinib,targeted anti-cancer agent,PCR,complete molecular response

  • DB 구축일자

    2016-05-14

  • 초록 


    Imatinib (IM) treatment has been the standard of care for chronic phase (CP) chronic myeloid leukemia (CML) and approximately 50%...

    Imatinib (IM) treatment has been the standard of care for chronic phase (CP) chronic myeloid leukemia (CML) and approximately 50% of CP CML patients who received IM treatment achieve complete molecular response (CMR) at 6-7 years.(Hochhaus A et al. Leukemia 2009;23:1054-1061, Hughes et al. Blood 2008;112:334) The recent data from a study aimed to assess whether IM can be discontinued in patients with a CMR lasting at least 2 years showed the probability of persistent CMR at 12 months was 41%, and suggested IM can be safely discontinued, at least in some patients with sustained CMR.(Mahon et al. Lancet Oncol 2010;11:1029-1035) However, to define whether discontinuation of IM treatment can be safely employed, further validation and much longer follow-up are needed.
    Aims This prospective study is performed to identify safer and more concrete indicators of successful discontinuation and explore contributing factors for sustained undetectable transcript.
    • Primary Objective:
    - To evaluate the probability of persistent undetectable molecular residual disease(UMRD) and MR4.5 at 12 months after discontinuation
    - To measure the duration of persistent UMRD and MR4.5 after discontinuation
    - To identify contributing factors for sustained undetectable transcript
    • Secondary Objective:
    - To evaluate the probability of major molecular response (MMR) loss
    - To evaluate the time taken to lose MMR at 12 months after discontinuation
    - In patients with loss of MMR, the probability of re-achieving MMR/MR4.5
    - To measure the time taken to re-achieve MMR/MR4.5 after IM resumption
    - To identify contributing factors for sustained re-achieve MMR/MR4.5
    Trial Design This is a prospective, multicenter, non-randomised IM discontinuation study.
    Response Evaluation After discontinuation, molecular response was monitored using RQ-PCR assay every month up to 6 month follow-up, every 2 months up to 12 month follow-up, and every 3 months thereafter. The loss of MMR, MR4.5, and UMRD were defined on 2 consecutive assessments.
    If loss of MMR occurred, IM treatment was re-introduced. Written informed consents were obtained for all patients


    1. 연구목표
    - 이매티닙 (글리벡) 치료로 완전유전자 반응을 얻은 만성골수성백혈병 환자를 대상으로 이매티닙 투약 중단을 위한 임상적 기준을 개발하여, 백혈병 환자의 삶의 질을 개선하고 건강보험재정 절감 방안을 모색하고자 함...

    1. 연구목표
    - 이매티닙 (글리벡) 치료로 완전유전자 반응을 얻은 만성골수성백혈병 환자를 대상으로 이매티닙 투약 중단을 위한 임상적 기준을 개발하여, 백혈병 환자의 삶의 질을 개선하고 건강보험재정 절감 방안을 모색하고자 함
    - 각종 유전자 진단법을 활용하여 완전유전자반응을 새롭게 정의하고 국제 표준 진단 기준을 제정함

    2. 연구내용
    - 표준 용량의 이매티닙 400mg으로 3년 이상 치료 받은 환자들 중, 완전유전자 반응을 보인 환자들에서 이매티닙 투여를 중단하기 위한 임상 프로토콜 개발함
    - 완전유전자반응이 2년 이상 지속된 환자를 대상으로 투약 중단 여부를 결정함
    - 투약 중단은 1) 만성기로 진단 후 이매티닙을 처음 치료로 사용한 환자군과 2) 이식 후 만성기로 재발하여 이매티닙 표준 용량만으로 치료 받은 환자군 중 완전유전자반응을 얻은 환자를 대상으로 구별하여 분석 함
    - 투약 중단 후, 3년간 3개월 마다 표준 유전자 분석법인 실시간중합효소연쇄반응법으로 Bcr-Abl 유전자의 증가를 추적 관찰함
    - 분자 수준에서 재발한 환자의 경우, 다시 이매티닙 투여를 개시한 후 3개월마다 실시간중합효소연쇄반응법으로 완전유전자 반응이 얻어질 때까지 검사함
    - 투약 중단 후 1년 이상 추적 관찰한 결과를 바탕으로, 완전유전자반응 유지군, 완전유전자반응 소실군 및 주요유전자반응 소실군의 임상 특성과 유전자 검사결과를 통합 분석하여 이매티닙 치료 중단의 국제 표준 지침을 마련함

    3. 연구결과
    - 본 연구팀의 초기 연구에서 이매티닙 투여 중단 후 재발한 환자 23명 중 22명이 조기 이매티닙 치료 재개로 다시 이전의 세포유전학적/분자유전학적 반응을 조기에 얻고, 이 반응이 지속됨을 확인하여 일정기간의 완전유전자반응을 얻은 환자 중 일부는 성공적으로 치료를 중단할수 있으며, 투약 중단 후 재발한 경우에도 대부분의 환자가 치료 재개로 다시 이전의 반응을 얻을 수 있어 성공적인 표적항암제 중단이 가능함을 증명함
    - 장기간의 다수의 글리벡만으로 치료한 환자만을 대상으로 한 연구에서 치료 중단 후 주요/완전유전자반응을 유지할 수 있는 주요 인자로 기존의 1) 이매티닙의 치료 기간 2) 이매티닙 치료 중 완전유전자반응 유지기간 이외에도 3) 글리벡 치료 중단후 자가종양면역반응의 발생에 의하여 생길 것으로 추정되는 치료중단증후군 (전신통증, 피부 발진, 소양증)이 발생 4) 치료중단전 미세잔류백혈병의 존재가 추가 재발연관인자임을 확인함


  • 목차(Contents) 

    1. 표지 ... 1
    2. 제출문 ... 2
    3. 목차 ... 3
    4. 연구개발사업 최종연구개발결과보고서 요약문 ... 4
    5. Project Summery ... 5
    6. 1. 연구과제의 최종 연구개발 목표 ... 6
    7. 가. 연구개발대상 기술의 경제적ㆍ산업적 중요성 및 연구개발의 필요성 ... 6...
    1. 표지 ... 1
    2. 제출문 ... 2
    3. 목차 ... 3
    4. 연구개발사업 최종연구개발결과보고서 요약문 ... 4
    5. Project Summery ... 5
    6. 1. 연구과제의 최종 연구개발 목표 ... 6
    7. 가. 연구개발대상 기술의 경제적ㆍ산업적 중요성 및 연구개발의 필요성 ... 6
    8. 나. 연구개발대상 기술의 국내ㆍ외 현황 ... 7
    9. 2. 연구과제의 연구대상 및 방법 ... 9
    10. 가. 연구개발의 추진전략ㆍ방법 ... 9
    11. 나. 연구개발의 추진체계 ... 10
    12. 3. 연구과제의 연구개발결과 ... 11
    13. 가. 이매티닙 중단 임상연구결과 ... 11
    14. 4. 연구과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 12
    15. 가. 연구개발의 최종목표 ... 12
    16. 나. 이매티닙 중단 임상연구 ... 12
    17. 5. 연구과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 17
    18. (1) 연구성과 총괄 ... 17
    19. (2) 연구성과 상세내역 ... 18
    20. (3) 연구개발과제의 목표달성도 ... 24
    21. 6. 연구과제의 활용계획 ... 25
    22. (1) 연구종료 3년까지 예상 연구성과 ... 25
    23. (2) 연구성과의 활용계획 ... 25
    24. 7. 참고문헌 ... 26
    25. 8. 첨부서류 ... 27
    26. 끝페이지 ... 32
  • 참고문헌

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