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유전체 불안정성 유도 항암치료 기작에서 SIRT7의 후성유전학적 역할 규명
The epigenetic role of SIRT7 in anti-cancer genomic instability therapy induced by genomic instability

  • 과제명

    유전체 불안정성 유도 항암치료 기작에서 SIRT7의 후성유전학적 역할 규명

  • 주관연구기관

    경희대학교 산학협력단

  • 연구책임자

    김자은

  • 보고서유형

    최종보고서

  • 발행국가

    대한민국

  • 언어

    한국어

  • 발행년월

    2015-05

  • 과제시작년도

    2014

  • 주관부처

    보건복지부

  • 사업 관리 기관

    국립암센터
    National Cancer Center

  • 등록번호

    TRKO201600000997

  • 과제고유번호

    1465015415

  • 키워드

    후성유전변성,히스톤,유전체 안정성,암Sirtuin,SIRT7,Epigenetic modification,Histone,Genomic stability,Cancer

  • DB 구축일자

    2016-05-14

  • 초록 


    Research Purpose
    Cancer incidence and mortality have been rising in modern society. The novel cancer therapeutics which overco...

    Research Purpose
    Cancer incidence and mortality have been rising in modern society. The novel cancer therapeutics which overcome the limitations of current cancer treatments acutely needs to be developed. In particular, cancer therapy through histone modification would be an interesting direction for the cancer therapeutic research. This study intended to investigate that SIRT7, one of sirtuin deacetylase, and its partner protein are involved in the regulation of genomic stability through epigenetic modification following DNA damage. Thus, the goal of this study is to provide SIRT7 as a therapeutic target in cancer induced by genomic instability.

    Research Methods
    Our preliminary data showed that SIRT7 deacetylase forms a complex with PPM1G phosphatase. This study intended to investigated the significance of the interaction between two proteins and the mechanism by which this complex affects genomic stability. The following points were analyzed.
    1. The specificity of interaction between SIRT7, one of sirtuin proteins, and PPM1G
    2. The nuclear localization of SIRT7 and PPM1G, and its interaction after DNA damage
    3. The motif which mediates the bindings between SIRT7 and PPM1G
    4. The impact of SIRT7-PPM1G complex on the DNA damage
    5. The histone modification regulated by SIRT7-PPM1G complex
    6. The effect of SIRT7-PPM1G complex on DNA damage response
    7. The effect of SIRT7-PPM1G complex on cell survival
    8. The expression of SIRT7 and PPM1G and histone modification change in lung cancer patients
    9. The effect of SIRT7 and PPM1G in tumor formation in tumor xenograft model

    Research Results
    SIRT7 specifically forms a complex with PPM1G in nucleoplasm, not in nucleolus. The catalytic domain of SIRT7 and acidic domain of PPM1G mediate this interaction. Although the interaction is not changed before and after DNA damage, SIRT7 deacetylates PPM1G, and then enhances the phosphtase activity of PPM1G for phosphorylated H2AX. In addition, PPM1G is suggested as a possitlbe histone chaperon which specifically interacts with H2AX. Therefore, SIRT7-PPM1G complex affects cell survival possibly in a phosphorylated-dependent manner following DNA damage. The level of SIRT7 and PPM1G is significantly increased in tumor tissue than in normal tissue. It suggests that SIRT7 and PPM1G are involved in carcinogenesis induced by genomic instability. Taken together, this study provides SIRT7-PPM1G complex as a cancer therapeutic target.


    연구목적
    현대 사회에서 암 발생률 및 이로 인한 사망률이 급격한 증가추세에 있음. 이에 따라 현재 암치료의 한계를 극복하는 새로운 암 치료 방법의 모색이 절실히 요구되고 있음. 이 중에서도 아직 많은 연구가 되지 않은 hist...

    연구목적
    현대 사회에서 암 발생률 및 이로 인한 사망률이 급격한 증가추세에 있음. 이에 따라 현재 암치료의 한계를 극복하는 새로운 암 치료 방법의 모색이 절실히 요구되고 있음. 이 중에서도 아직 많은 연구가 되지 않은 histone modification을 통한 암 치료가 흥미로운 연구방향임. 본 연구에서는 SIRT7이라는 protein deacetylase인 sirtuin 계열 단백질과 이와 결합하는 파트너 단백질이 DNA damage 후 histone의 epigenetic modification을 조절함으로써 유전체 안정성 유지에 관여함을 규명하고자 함. 이로써, 유전체 불안정성에 따른 암화에 있어 SIRT7을 새로운 암 치료 표적으로 제시하고자 하는데 최종 목표를 두고 있음.

    연구방법
    예비연구결과에 따르면 SIRT7 deacetylase가 PM1G phosphatase와 복합체를 이루고 있기에, 두 단백질과의 상호작용의 의미를 밝히고, 더 나아가 유전체 안정성 조절에 미치는 영향 및 기전을 규명하기 위하여 다음의 실험을 행함.
    1. Sirtuin 계열 단백질 중 SIRT7과 PPM1G 단백질의 결합 특이성 조사
    2. SIRT7과 PPM1G의 DNA 손상 후 핵내 위치 및 결합 여부 조사
    3. SIRT7과 PPM1G의 각 deletion mutant를 제조하여 결합을 매개하는 motif 조사
    4. SIRT7과 PPM1G의 상호작용이 DNA 손상 정도에 미치는 영향 분석
    5. SIRT7과 PPM1G의 복합체에 의한 histone modification 분석
    6. SIRT7과 PPM1G의 복합체에 의한 DNA damage response에 미치는 영향 분석
    7. SIRT7과 PPM1G의 복합체에 의한 DNA damage 후 세포생존에 미치는 영향 조사
    8. 폐암환자에서 SIRT7와 PPM1G의 발현 및 histone modification 변화 분석
    9. tumor xenograft model을 이용하여 SIRT7 및 PPM1G가 암성장에 미치는 영향 분석

    연구결과
    sirtuin 계열 단백질 중 SIR7과 PPM1G는 특이적으로 nucleolus가 아닌 nucleoplasm 내에서 복합체를 형성하며, SIRT7의 catalytic domain과 PPM1G의 acidic domain이 그 결합을 매개함. 이러한 결합 여부는 DNA 손상 전후에 차이가 없으나, acetylation된 PPM1G를 SIRT7이 deacetylation 시킴으로써 PPM1G의 인산화된 H2AX에 대한 phosphatase로서의 활성을 증가시킬 수 있음. 또한 PPM1G는 H2AX와 특이적으로 결합하는 histone chaperone일 가능성이 제시됨. 따라서 SIRT7/PPM1G 복합체는 DNA 손상 후 인산화된 H2AX 의존적인 세포생존에 영향을 미침. 이러한 SIRT7 및 PPM1G는 폐암 환자의 암조직에서 정상조직보다 현저하게 증가되어 있었으므로, 유전체 불안정성으로 유도되는 암화에 있어서 SIRT7 및 PPM1G가 관여할 수 있음이 시사되었음. 이상의 결과를 종합하여 SIRT7/PPM1G 복합체를 항암표적으로 제시하고자 함.


  • 목차(Contents) 

    1. 표지 ... 1
    2. 제출문 ... 2
    3. 목차 ... 3
    4. 연구개발사업 최종연구개발결과보고서 요약문 ... 4
    5. Project Summery ... 5
    6. 1. 연구과제의 최종 연구개발 목표 ... 6
    7. 1-1. 연구배경 ... 6
    8. 1-2. 연구필요성 ... 6...
    1. 표지 ... 1
    2. 제출문 ... 2
    3. 목차 ... 3
    4. 연구개발사업 최종연구개발결과보고서 요약문 ... 4
    5. Project Summery ... 5
    6. 1. 연구과제의 최종 연구개발 목표 ... 6
    7. 1-1. 연구배경 ... 6
    8. 1-2. 연구필요성 ... 6
    9. 1-3. 연구범위 ... 11
    10. 1-4. 연구개발의 최종목표 ... 12
    11. 2. 연구과제의 연구대상 및 방법 ... 13
    12. 2-1. 연구 대상 ... 13
    13. 2-2. 연구 방법 ... 14
    14. 3. 연구과제의 연구개발결과 ... 16
    15. 3-1. Sirtuin 단백질 (SIRT1~SIRT7)과 결합 단백질의 결합 특이성 조사 ... 16
    16. 3-2. DNA damage 후 SIRT7과 결합 단백질의 핵내 위치 및 결합 여부 조사 ... 18
    17. 3-3. SIRT7과 결합단백질의 mutant 제조 및 결합 motif 조사 ... 19
    18. 3-4. SIRT7 및 PPM1G의 상호작용에 의한 암세포의 DNA 손상정도 관찰 ... 21
    19. 3-5. SIRT7과 PPM1G의 상호작용에 따른 histone modification 조사 ... 24
    20. 3-6. SIRT7과 PPM1G의 상호작용에 따른 DNA damage checkpoint에 미치는 영향 조사 ... 26
    21. 3-7. SIRT7과 결합단백질의 상호작용에 따른 DNA damage 후 암세포의 생존 및 사멸에 미치는 영향 조사 ... 28
    22. 3-8. 폐암환자에서 SIRT7과 PPM1G의 발현량 조사 ... 29
    23. 3-9. 폐암환자에서 SIRT7과 PPM1G의 발현량에 따른 histone modification 조사 ... 30
    24. 3-10. SIRT7 및 PPM1G 결핍 tumor xenograft model을 통한 항암치료에 미치는 영향 분석 ... 31
    25. 4. 연구과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 33
    26. 4-1. 연구결과 해석 ... 33
    27. 4-2. 연구결과 고찰 ... 33
    28. 5. 연구과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 35
    29. (1) 연구성과 총괄 ... 35
    30. (2) 연구성과 상세내역 ... 36
    31. (3) 연구개발과제의 목표달성도 ... 38
    32. 6. 연구과제의 활용계획 ... 39
    33. (1) 연구종료 3년까지 예상 연구성과 ... 39
    34. (2) 연구성과의 활용계획 ... 39
    35. 7. 참고문헌 ... 40
    36. 8. 첨부서류 ... 44
    37. 끝페이지 ... 46
  • 참고문헌

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