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암전이 촉진인자들의 새로운 작용기전과 BRMS1에 의한 억제효과 연구
Novel mechanism of TGF-beta and LPA-induced invasion and metastasis: Their inhibition by BRMS1

  • 과제명

    암전이 촉진인자들의 새로운 작용기전과 BRMS1에 의한 억제효과 연구

  • 주관연구기관

    건양대학교
    KonYang University

  • 연구책임자

    이회영

  • 보고서유형

    최종보고서

  • 발행국가

    대한민국

  • 언어

    한국어

  • 발행년월

    2015-05

  • 과제시작년도

    2014

  • 주관부처

    보건복지부

  • 사업 관리 기관

    국립암센터
    National Cancer Center

  • 등록번호

    TRKO201600001006

  • 과제고유번호

    1465015318

  • 키워드

    암세포 전이Tumor metastasis,Breast cancer metastasis suppressor,TGF-beta,TWIST,Snail

  • DB 구축일자

    2016-05-14

  • 초록 


    Purpose. The most devastating factor for cancer patients is a metastasis to distant organs. TGF-beta and lysophosphatidic acid (L...

    Purpose. The most devastating factor for cancer patients is a metastasis to distant organs. TGF-beta and lysophosphatidic acid (LPA) have been known to augment cancer metastasis, while breast cancer metastasis supressor1 (BRMS1) suppresses cancer metastasis without any effect on cancer growth. In the present study, I tried to delineate the detailed underlying mechanisms by which TGF-beta and LPA induce cancer invasion and metastasis. In addition, I planned to identify how BRMS1 suppresses cancer invasion and metastasis so that BRMS1 can be used as a valuable therapeutic armamentarium for the treatment of this devastating disease.
    Methods. A BRMS1 clone was subcloned to an eukaryotic expression vector. Various siRNAs were utilized to silence the expression of proteins. Quantitative RT-PCR and immunoblotting were used to analyze mRNA and protein expression, respectively. Modified Boyden chamber was used to analyze in vitro invasion and motility of cancer cells. I

    Results. From the present study, we demonstrate following results.
    1. Both TWIST1 and Snail mediate TGF-beta1-induced cancer cell invasion.
    2. TWIST1 is important for TGF-beta1- and EGF-induced cancer cell EMT by reducing E-cadherin expression.
    3. Reactive oxygen species induces HIF-1alpha, thereby upregulating TWIST1 expression.
    4. BRMS1 suppresses TGF-beta- and LPA-induced cancer cell invasion.
    5. BRMS1 reduces TGF-beta-induced HIF-1alpha expression, leading to downregulating TWIST1 expression.
    Conclusion. In the present study, we observed that TGF-beta1 and EGF aggravates cancer cell invasion through TWIST1 and Snail and that BRMS1 attenuates cancer cell invasiveness by inhibiting NF-kB and subsequent downregulation of HIF-1alpha and expression of EMT factors TWIST1 and Snail.


    연구목적. 암환자에게 있어서 가장 치명적인 요인은 타장기로의 암세포 전이임. 본 연구에서는 암세포 전이를 촉진시킨다고 알려진 TGF-beta와 lysophosphatidic acid (LPA)의 새로운 암전이 촉진 기전을 규명하고,...

    연구목적. 암환자에게 있어서 가장 치명적인 요인은 타장기로의 암세포 전이임. 본 연구에서는 암세포 전이를 촉진시킨다고 알려진 TGF-beta와 lysophosphatidic acid (LPA)의 새로운 암전이 촉진 기전을 규명하고, 암세포의 성장에는 영향없이 암세포의 전이만 선택적으로 억제하는 Breast cancer metastasis suppressor (BRMS1)이 TGF-beta와 LPA에 의한 암전이 활성 촉진에 어떤 효과를 나타내는지, 그리고 그 기전은 무엇인지 연구하였음. 따라서 본 연구의 최종적 연구 목표는 1) TGF-beta와 LPA의 새로운 암침윤 촉진기전을 규명 2) BRMS1의 새로운 암전이 억제기전을 연구함으로써 암전이촉진인자의 새로운 작용기전을 규명하여 BRMS1을 새로운 전이 억제 후보물질로 도출하고자 하였음.

    연구방법. BRMS1 클론을 구입하여 발현벡터에 Cloning 하였고, siRNA를 이용하여 유전자의 발현을 억제하였음. 정량적 RT-PCR과 Immunoblotting을 통해 mRNA와 단백질의 발현을 관찰하였고, 암세포의 침윤 및 이동은 Boyden chamber를 이용하여 분석하였음.

    연구결과. 본 연구를 통하여 다음과 같은 연구결과를 도출하였음.
    1. TWIST1은 TGF-beta1에 의한 암침윤 촉진에 중요함.
    2. 활성산소가 HIF-1의 발현을 촉진하고, 그 결과 TWIST1의 발현을 유도함.
    3. TGF-beta는 TWIST1 뿐만 아니라 Snail의 발현도 증가시켜서 암세포의 침윤을 촉진함.
    4. TWIST1과 Snail은 TGF-beta에 의한 암세포의 EMT와 침윤에 중요함.
    5. BRMS1은 TGF-beta와 LPA에 의한 암세포 침윤을 억제함.
    6. BRMS1은 TGF-beta에 의한 HIF-1alpha의 전사 발현을 제어하며, 그 결과 TWIST1의 발현을 억제함.
    결론. 본 연구를 통하여 TGF-beta와 EGF는 TWIST1과 Snail을 통하여 암세포의 침윤을 촉진하며, BRMS1은 NF-kappaB를 억제하여 HIF-1alpha의 발현을 감소시키고, 그 결과 EMT 유도 인자의 발현을 조절하며 암세포의 침윤을 제어한다.


  • 목차(Contents) 

    1. 표지 ... 1
    2. 제출문 ... 2
    3. 목차 ... 3
    4. 연구개발사업 최종연구개발결과보고서 요약문 ... 4
    5. Project Summery ... 5
    6. 1. 연구과제의 최종 연구개발 목표 ... 6
    7. (1). 연구개발의 필요성 ... 6
    8. (2) 연구개발의 성격 ......
    1. 표지 ... 1
    2. 제출문 ... 2
    3. 목차 ... 3
    4. 연구개발사업 최종연구개발결과보고서 요약문 ... 4
    5. Project Summery ... 5
    6. 1. 연구과제의 최종 연구개발 목표 ... 6
    7. (1). 연구개발의 필요성 ... 6
    8. (2) 연구개발의 성격 ... 18
    9. 2. 연구과제의 연구대상 및 방법 ... 20
    10. 1) 세포배양 ... 20
    11. 2) 본 연구에 사용되는 plasmid 들과 shRNA, siRNA ... 20
    12. 3) Real-time PCR ... 20
    13. 4) Zymography를 통한 MMP와 uPA의 활성 확인 ... 20
    14. 5) Immunoblotting을 통한 단백질 발현과 활성 측정 ... 20
    15. 6) 세포의 침윤 또는 이동확인 ... 20
    16. 7) 신혈관생성 확인 ... 20
    17. 8) Colony formation 확인 ... 20
    18. 9) 3D 암세포배양 ... 21
    19. 10) BRMS1 발현주를 이용한 암전이억제 확인 ... 21
    20. 3. 연구과제의 연구개발결과 ... 21
    21. ☞ TGF-beta와 LPA에 의한 EMT 유도 신호전달체계 연구 ... 21
    22. ☞ BRMS1 의한 EMT 유도억제 ... 23
    23. ☞ EMT와 암전이에 결정적인 세포내 인자 확인 ... 26
    24. ☞ 암전이 결정 인자의 세포내 신호전달체계 확립 ... 27
    25. ☞ BRMS1에 의한 EMT 억제효과와 기전규명 ... 30
    26. ☞ BRMS1에 의한 암전이 억제효과 ... 32
    27. 4. 연구과제의 연구결과 고찰 및 결론 ... 36
    28. 1) 연구 결과 ... 36
    29. 2) 고찰 ... 36
    30. 3) 결론 ... 36
    31. 5. 연구과제의 연구성과 및 목표달성도 ... 37
    32. (1) 연구성과 총괄 ... 37
    33. (2) 연구성과 상세내역 ... 38
    34. (3) 연구개발과제의 목표달성도 ... 48
    35. 6. 연구과제의 활용계획 ... 49
    36. (1) 연구종료 3년까지 예상 연구성과 ... 49
    37. (2) 연구성과의 활용계획 ... 49
    38. 7. 참고문헌 ... 50
    39. 8. 첨부서류 ... 52
    40. 끝페이지 ... 55
  • 참고문헌

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