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자폐증의 실마리를 제공하는 실험실에서 만든 소뇌 세포
Lab-grown human cerebellar cells yield clues to autism

해외과학기술동향

2018-02-18


자폐스펙트럼장애(ASD)가 소뇌 기능 장애와 관련이 있다는 증거가 늘어나고 있지만 세부적인 내용은 여전히 불분명하다. 보스턴 아동병원은 복합결정경화증(TSC) 환자로부터 퍼킨지 세포(Purkinje cells)라고 알려진 소뇌 세포를 생성할 수 있는 줄기세포 기술을 사용한 새로운 연구에를 발표했다. TSC는 유전증후군으로 종종 ASD와 유사한 특징을 보인다. 실험실에서 이 세포는 ASD가 분자 수준에서 어떻게 발생하는지를 설명할 수 있는 여러 특성을 보여주었다. 

TSC는 양성 종양이 여러 장기에서 성장하는 희귀 질환으로 절반의 경우에 ASD와 관련된 것으로 알려져 있다. 이전 TSC 환자 및 ASD 환자 뇌 부검 결과에서 소뇌에서 외부로 커뮤니케이션을 담당하는 주요 신경세포인 퍼킨지 세포 수가 줄어든 것을 볼 수 있었다. 2012년의 생쥐 실험에서는 퍼킨지 세포의 TSC 유전자(Tsc1) 파괴, 사회성 결여 및 반복 행동 등이 세포 내의 이상과 함께 나타나는 것을 보여주었다.

새로운 논문에서 연구팀은 3명의 TSC 환자에서 유도한 퍼킨지 세포를 연구했으며 이 중 2명은 ASD 증상을 보였고 3명 모두 간질 증세를 가지고 있다. 발생학적으로 줄기세포에서 유도한 세포는 태아 상태에 가깝기 때문에 세포의 조기 분화를 반복한다. 

연구팀은 세포를 만들기 위한 시도로 환자의 혈액 혹은 피부 세포에서 유도 만능 줄기세포를 처음 만들고 신경 전구세포로 분화하여 최종적으로 퍼킨지 세포를 얻었다. 연구팀은 정상인에서 얻은 퍼킨지 세포와 CRISPR-Cas9 유전자 편집 기술을 사용하여 TSC 돌연변이를 교정한 세포와 비교하는 작업을 수행했다. 그 결과 대조 세포보다 크고 발화가 낮게 일어는 생쥐 모델에서 본 것과 같은 변화를 관찰할 수 있었다.

TSC 유전 결함을 지닌 퍼킨지 세포는 전구세포에서 분화하는 것이 더 어려워지기 때문에 TSC가 소뇌 조직의 초기 발달을 방해할 수 있음을 시사한다. 시험에서 환자에서 유도한 퍼킨지 세포는 뉴런이 신호를 수신하는데 사용하는 수상돌기에서 구조적 이상과 뉴런 간의 연결을 담당하는 시냅스의 발달장애 징후를 보였다.

TSC 결함을 가진 퍼킨지 세포는 mTOR이라고 불리는 세포 성장 경로에서 과다활성화를 보였다. 이미 임상에 사용 중인 mTOR 억제제인 라파마이신(rapamycin)으로 세포를 치료하면 TSC 관련 종양의 크기가 줄고 TSC 관련 발작도 예방할 수 있는 것으로 알려져 있다. 환자에서 유도한 세포에 라파마이신을 투입한 결과 퍼킨지 세포 전구 세포를 더 발달시키고 시냅스의 기능을 개선하고 발화 성향이 증가된 것을 볼 수 있었다.

마지막으로 연구진은 TSC 환자와 대조군의 퍼킨지 세포에서 어떤 유전자가 활성화되어 있는지를 비교했다. 예기치 않게 환자에서 유도한 세포는 ASD와 지적장애를 유발하는 공통 유전적 원인인 취약X증후군(Fragile X syndrome)에 관련된 단백질인 FMRP 생성이 감소함을 보여주었다. FMRP는 시냅스 기능을 조절하는데 도움을 주는 것으로 알려져 있어 TSC의 퍼킨지 세포 이상에도 기여하는 것으로 보인다. 이런 상태는 공통적인 경로를 가지고 있을 수 있다. 이 분석은 시냅스에서 신경세포 간의 통신에 중요한 두 단백질인 시냅토신(synaptophysin)과 글루타메이트(glutamate) 수용체 단백질 생산도 감소시키는 것을 보여준다.

이 연구는 TSC 환자의 줄기세포를 이용하여 퍼킨지 세포를 생성한 처음 사례다. 앞으로 연구팀 TSC만 가지고 있고 ASD를 함께 가지고 있는 더 많은 임상 사례를 통해 비교 연구를 할 수 있기를 기대하고 있다. 또한 퍼킨지 세포 플랫폼을 이용하여 취약 X 및 생크3(SHANK3) 변이를 비롯한 기타 ASD 관련 유전질환을 연구하고 잠재적인 약물 테스트를 할 수 있기를 바라고 있다. 또한 연구팀은 ASD 모델링을 위한 다른 유형의 신경세포를 만들려고 한다. 세포 유형별 변화를 관찰하는 것은 중요하다. TSC의 경우 다른 세포 유형에서 유전자가 다른 효과를 유발하는 것을 알게 된 것을 예로 들 수 있다.

  • 관련연구자

    Mustafa Sahin

  • 관련기관

    Translational Research Center at Boston Children's Hospital

  • 과학기술분류

    보건의료, 뇌과학

  • 본문키워드(한글)

    자폐증, 퍼킨지세포, 복합결정경화증

  • 본문키워드(영문)

    autism, Purkinje cells, TSC

  • 원문언어

    영어

  • 국가

    미국

  • 원문출판일

    2018-02-16

  • 출처

    https://www.sciencedaily.com/releases/2018/02/180216142659.htm